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本期《袁來如此》為系列文章《蛋白質(zhì)和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告》的第一篇，旨在根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對臨床免疫原性的評估作初步介紹，包含相關(guān)定義和術(shù)語、ADA免疫反應(yīng)的特點及其臨床相關(guān)性分析。 由于內(nèi)容篇幅較長，本文將采取上下篇形式進(jìn)行推送，《袁來如此》系廣州博濟(jì)醫(yī)藥微信公眾號打造的科普學(xué)術(shù)專欄，敬請垂注！ 評估生物藥的免疫原性是開發(fā)生物藥過程中的一個重大關(guān)注點，因為它會影響生物藥的安全性和有效性。迄今為止，文獻(xiàn)中對藥品免疫原性的描述各不相同，這一方面是因為學(xué)者們對藥品免疫原性的理解程度隨時間在不斷加深，另一方面要歸結(jié)為該領(lǐng)域?qū)I(yè)詞匯不斷演變造成了一定的混亂。慶幸的是，隨著近年來業(yè)界對于評估藥品免疫原性所需的數(shù)據(jù)日益達(dá)成了共識，相對統(tǒng)一的表述也逐步形成。 描述抗藥物抗體（ADA）的發(fā)生率、動力學(xué)和強(qiáng)度、中和能力、與內(nèi)源性分子或其他上市生物藥的交叉反應(yīng)以及相關(guān)的臨床影響，可加強(qiáng)對使用這些生物藥的患者的護(hù)理。為此，需要對描述和分析臨床免疫原性數(shù)據(jù)的術(shù)語和定義、呈現(xiàn)數(shù)據(jù)的方法、ADA的出現(xiàn)/發(fā)展與藥代動力學(xué)、療效和安全性的關(guān)聯(lián)等評估免疫原性的臨床相關(guān)性所必需的工具做一個梳理。導(dǎo)論 蛋白質(zhì)藥物（也稱為生物制劑、生物藥或生物制品）和多肽具有誘發(fā)免疫原性的潛力，本文中稱此類別的藥物為“生物藥”。在傳統(tǒng)意義上，多肽雖然不被認(rèn)為是生物制劑或蛋白質(zhì)藥物，但仍可能具有類似于蛋白質(zhì)的免疫原性。美國和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)目前將多肽區(qū)分為重組（生物）實體與合成（化學(xué)）實體，要求分別提交不同的生物制劑許可證申請（BLA）/營銷授權(quán)申請（MAA）。 具有免疫原性的藥物能造成的臨床后果各不相同，沒有任何臨床效果或者嚴(yán)重、危及生命的反應(yīng)都有可能發(fā)生?？顾幬锟贵w（ADA）可引起輸液反應(yīng)（infusion reactions）、過敏反應(yīng)（anaphylaxis）以及免疫復(fù)合物（immune complex）介導(dǎo)的疾病，ADA還導(dǎo)致次級治療失?。疮熜У膿p失），在極少數(shù)情況下，還可能引起更嚴(yán)重的不良事件，如缺乏綜合征（deficiency syndromes），例如血小板減少癥（thrombocytopenia）和純紅細(xì)胞發(fā)育不全（pure red cell aplasia）。因此，ADA是一個涉及生物藥的安全性和長期療效的醫(yī)學(xué)難題，在臨床研究期間評估患者ADA的出現(xiàn)和發(fā)展十分關(guān)鍵，而且并不能單純只是以臨床癥狀為關(guān)注點，需要密切關(guān)注和評估ADA的產(chǎn)生和發(fā)展的機(jī)制性問題。因此，闡明ADA響應(yīng)及其臨床特點與其造成的相關(guān)后果，借以指導(dǎo)醫(yī)療實踐，是至關(guān)重要的。 近年來行業(yè)界已經(jīng)開發(fā)出各種方法來降低蛋白分子的免疫原性，包括使用全人類蛋白質(zhì)序列、修改已知或預(yù)期的免疫原顯性表位、使用哺乳動物細(xì)胞系統(tǒng)生產(chǎn)藥物、實施先進(jìn)的生產(chǎn)方法和分析表征技術(shù)。但是，人類免疫系統(tǒng)仍然可以感知來自生物藥的“異質(zhì)性/非自我性”或“危險信號/自身壓力”等因素，從而對生物藥產(chǎn)生特定的免疫反應(yīng)。 事實上，大多數(shù)已批準(zhǔn)上市的生物藥物都是免疫原，ADA的發(fā)生率可以達(dá)到90%以上。更重要的是，ADA及其臨床后遺癥的發(fā)生率在同類產(chǎn)品之間以及患者群體之間可能有很大差異，這妨礙了對免疫原性的預(yù)測。所以，我們必須在臨床研究時加以監(jiān)測。這種差異可能是由于使用不同的生物分析方法、數(shù)據(jù)解釋方法，以及大量產(chǎn)品特異和患者特異等因素所造成的。而使這一問題更加復(fù)雜的是，用于收集、分析和呈現(xiàn)免疫原性結(jié)果的術(shù)語和方法缺乏一致性和標(biāo)準(zhǔn)化。 生物藥標(biāo)簽或處方會在不同程度上描述臨床免疫原性，但往往只提到在關(guān)鍵的臨床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗體（NAb）的總體發(fā)生率。這些有限的信息并不足以真正告知醫(yī)生和患者在臨床實踐中使用該藥物的真正收益與風(fēng)險，對ADA相關(guān)事件缺乏充分和一致的描述可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生錯誤地管理患者的用藥。 為了給患者提供最佳的治療計劃，有關(guān)免疫原性的具體信息可在如下情況下讓醫(yī)生受益：在啟動治療方案時的安全性考量，在可接受的安全性前提下如何維持治療效果，以及提供在患者中出現(xiàn)ADA時如何應(yīng)對的選項。示例包括：在初次給藥或間歇性重新給藥時出現(xiàn)過敏反應(yīng)的風(fēng)險；在存在ADA的情況下，以實現(xiàn)治療效果為目標(biāo)的給藥策略，以及在何種情況下需要停止治療，或者評估切換到其他同類產(chǎn)品或具有不同作用機(jī)制的產(chǎn)品的后果。因此，產(chǎn)品標(biāo)簽需要描述ADA的發(fā)生率、程度、始發(fā)時間、持續(xù)時間、中和能力、與內(nèi)源性分子或其他上市生物藥的交叉反應(yīng)，以及其臨床相關(guān)閾值，以便在臨床上優(yōu)化使用該生物藥治病的療程。 因此，本文將探討與生物藥的免疫原性相關(guān)的，常用于產(chǎn)品免疫原性描述的術(shù)語和定義，數(shù)據(jù)分析和呈現(xiàn)方法，以及臨床醫(yī)生評估免疫原性的臨床相關(guān)性的指南，并且對臨床研究中評估ADA時所用的采樣模式以及相應(yīng)結(jié)果的解釋和呈現(xiàn)提出了具體建議。由于藥物開發(fā)階段或藥物警戒目標(biāo)以及對特定風(fēng)險的具體評估不同，相關(guān)數(shù)據(jù)的分析和解釋也會有所不同，因此，上述建議將作為一般方法加以推薦，以增進(jìn)對免疫原性的理解，但這并非意味著能夠以其取代當(dāng)前的監(jiān)管指導(dǎo)文件、與衛(wèi)生機(jī)構(gòu)協(xié)商的結(jié)果、合理的科學(xué)判斷。定義和術(shù)語 在免疫原性研究中的常見定義或術(shù)語匯集如下： •生物藥：此術(shù)語指使用生物技術(shù)生產(chǎn)出的治療性蛋白藥物，包括單克隆抗體（mAbs）和多肽、一些血漿衍生產(chǎn)品（例如，凝固因子替代產(chǎn)品）和使用天然方法生產(chǎn)的蛋白質(zhì)（例如，治療性酶和毒素），但不包括：寡核苷酸、細(xì)胞產(chǎn)品和疫苗。生物藥包括多肽，無論是用何種方法，化學(xué)合成的或生物系統(tǒng)表達(dá)生產(chǎn)的，也無論目前監(jiān)管機(jī)構(gòu)對生物藥是如何定義的。 •抗藥物抗體（Anti-Drug Antibody，ADA）：能與生物藥反應(yīng)，結(jié)合的抗體，包括用藥前存在的宿主抗體（能與目前使用的生物藥發(fā)生交叉反應(yīng)的宿主抗體，稱為“基線ADA”）。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他術(shù)語包括：抗治療抗體（Anti-Therapeutic Antibody，ATA），抗產(chǎn)物抗體（Anti-Product Antibody，APA），或抗生物抗體（Anti-Biologic Antibody，ABA）。 •藥物結(jié)合抗體（Binding ADA）：所有ADA本質(zhì)上都是“結(jié)合”抗體。因為，它們都經(jīng)體外測試的方法確定與生物藥分子結(jié)合。這個定義不涉及其在人體體內(nèi)活性的相關(guān)性，即這種結(jié)合是否產(chǎn)生臨床效應(yīng)。通常，濫用此術(shù)語的情況是僅將其應(yīng)用于非中和性抗體，而事實上，中和性抗體也屬于藥物結(jié)合抗體這一大類別。 •中和性ADA（NAb，Neutralizing ADA）：通過體外試驗或動物生物學(xué)方法確定的，能夠抑制或減少生物藥分子藥理活性的ADA，無論其人體臨床的相關(guān)性如何，即無論測試結(jié)果與受試者上的臨床效應(yīng)是否有關(guān)。 •非中和性ADA（non-neutralizingantibody，non-NAb）：ADA與生物藥分子結(jié)合，但不抑制其藥理活性（經(jīng)體外測試或基于動物的生物學(xué)方法測定），無論其人體臨床的相關(guān)性如何，即無論測試結(jié)果與受試者上的臨床效應(yīng)是否有關(guān)。 •藥物維持性ADA響應(yīng)：能降低生物藥體內(nèi)清除率的ADA免疫響應(yīng)，該生藥物的半衰期在其與此ADA結(jié)合的狀態(tài)比在其未結(jié)合的狀態(tài)要更長（通過統(tǒng)計學(xué)方法判斷的）。與ADA結(jié)合后的藥物可能有藥理活性（與非中和性ADA，即non-NAb結(jié)合時），也可能沒有藥理活性（與中和性ADA，即NAb結(jié)合時）。 •藥物清除性ADA響應(yīng)：能增加藥物體內(nèi)清除率的ADA（NAb或non-NAb）免疫響應(yīng)（通過統(tǒng)計方法判斷），這里是ADA免疫響應(yīng)（不是ADA本身）被視為“清除性”的。這個和上一個定義描述了ADA對生物藥分子造成的某種后果，即該生物藥體內(nèi)清除率的變化。ADA對藥物清除率的影響涉及多層面的機(jī)制：循環(huán)中免疫復(fù)合物晶格（circulating immune complex lattice），補(bǔ)體結(jié)合，F(xiàn)c受體結(jié)合等。一般來說，除了藥物的正常清除途徑外，ADA與生物藥分子形成的免疫復(fù)合物是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫復(fù)合物的大小取決于抗原和抗體的濃度，在某些情況下，ADA可能只在超過一定滴度閾值的情況下才會增加藥物體內(nèi)清除率。 •人抗鼠抗體（Human Anti-Murine Antibody，HAMA）：對存在于鼠源或人源化的mAb藥物分子上的鼠原表位的人類抗體。從字面上看，這個術(shù)語可以解釋為：對某個mAb藥物產(chǎn)生的ADA可能與其他含鼠序的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。將含有鼠序的mAb藥物給予ADA陽性的患者可能會是一個問題。當(dāng)未確認(rèn)ADA與其他鼠源抗體有交叉反應(yīng)時，建議避免用HAMA代表對鼠源抗體藥物的ADA。 •人抗嵌合體抗體（Human Anti-Chimeric Antibody，HACA）：人類對存在于嵌合體mAb藥物分子中非人類表位（通常是：人+另一物種，通常是小鼠）產(chǎn)生的抗體。從字面上看，這個術(shù)語可以解釋為ADA可能與其他嵌合體抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，給ADA陽性受試者服用其他嵌合物抗體藥物可能會是一個問題。當(dāng)未確認(rèn)ADA與其他嵌合體抗體發(fā)生交叉反應(yīng)時，建議避免使用HACA代表對嵌合體mAb藥物的ADA。 •人抗人抗體（HAHA）：對存在于人源化的或完全人類的mAb藥物分子中的人/人源化的表位產(chǎn)生的ADA。從字面上看，這個術(shù)語可以解釋為該ADA可能與其他基于人類序列的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。因此，給ADA陽性的受試者服用其他人類mAb藥物可能會是一個問題。當(dāng)未確認(rèn)ADA與其他基于人類序列的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)時，建議避免使用HAHA代表對人源或人mAb藥物的ADA。 •風(fēng)濕因子（RF）：一種內(nèi)源性免疫球蛋白，通常結(jié)合IgG的Fc部分。RF通常存在于患有自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）患者的血清中。風(fēng)濕因子有時也會出現(xiàn)在其他疾病患者，甚至健康個人的血清中，并可能干擾ADA檢測方法。 •預(yù)先存在的ADA：指在治療前（或臨床研究開始之前），受試者體內(nèi)存在的與生物藥反應(yīng)的抗體。此術(shù)語與“基線ADA”類似，嚴(yán)格地用于代表治療開始前檢測到的與藥物反應(yīng)的抗體，而不論這種反應(yīng)的起因（即無論患者是否在過去接受同一藥物，或因接觸其他藥物/抗原后，所產(chǎn)生的能交叉反應(yīng)的抗體）。 •治療引起的ADA：在服用生物藥之后產(chǎn)生的新ADA（血清轉(zhuǎn)化），即在沒有預(yù)先存在的ADA的受試者中，在最初服用藥物后的任何時間內(nèi)形成的ADA。 •治療增強(qiáng)的ADA：預(yù)先存在的ADA，在服用生物藥后被提升到更高水平。即在初始服用藥物后的任何時間內(nèi)，ADA的滴度以科學(xué)合理的倍數(shù)（如4倍或9倍）超出基線滴度。 •ADA流行率（prevalence:）：所有在任何時間點具有藥物反應(yīng)抗體（包括預(yù)先存在的抗體）的受試者與可以評估的人群的比值。此術(shù)語與 ADA 發(fā)生率不同（見下文）。 •ADA發(fā)生率（incidence）：在研究期間發(fā)現(xiàn)有血清轉(zhuǎn)化或增強(qiáng)其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治療-出現(xiàn)ADA”的同義詞，ADA發(fā)生率為治療引起的和因治療增強(qiáng)了的ADA陽性受試者的總和與可以評估的人群的比值。術(shù)語“ADA比率（rate）”不應(yīng)用于代表ADA發(fā)生率，因為“rate”通常意味著一個測量單位隨時間的變化，而"發(fā)生率"是測量單位與相關(guān)單位總?cè)后w的比值。此術(shù)語與 ADA 流行率不同（見上文）。 •滴度（titer）：樣本中ADA水平的準(zhǔn)定量表達(dá)。通過采用基于連續(xù)倍比稀釋的測試方法，滴度被定義為樣品（包括MRD，最低稀釋度）產(chǎn)生陽性結(jié)果（即高于預(yù)定的“切點”值的結(jié)果）的最高稀釋倍數(shù)的倒數(shù)，例如，稀釋1/100=滴度為100。滴度也可以在用對數(shù)轉(zhuǎn)換后呈現(xiàn)?；蛘咴谇悬c值處，通過從稀釋曲線插入值，來推導(dǎo)滴度。臨床免疫原性的分析與報告 與預(yù)定的臨床研究策略（如：在關(guān)鍵臨床研究中設(shè)定的劑量）相關(guān)的綜合性的免疫原性分析策略和計劃對于闡明免疫原性數(shù)據(jù)的臨床相關(guān)性至關(guān)重要。 應(yīng)當(dāng)使用靈敏和驗證過的分析方法對ADA進(jìn)行測試，并采用適當(dāng)?shù)牟呗詠黻U明免疫原性。在檢測到ADA之后，特別是在后期臨床研究中，需要評估ADA反應(yīng)的強(qiáng)度（滴度）與其體外的中和能力。ADA的其他特征，如免疫球蛋白亞型（subclass）或等型（isotype）的測定、域映射（domain-mapping）、相對結(jié)合親和力、與內(nèi)源性蛋白質(zhì)的交叉反應(yīng)性或ADA的補(bǔ)體激活能力，也可能需要評估，但這往往取決于對特定產(chǎn)品、特定臨床適應(yīng)癥或某些基于風(fēng)險評估的需要。 還可以根據(jù)動力學(xué)特性進(jìn)一步描述ADA的屬性，即藥物暴露后，什么時候這些抗體最早出現(xiàn)（ADA的發(fā)生，onset）以及持續(xù)多長時間（ADA的持續(xù)時間，duration）。ADA的任何上述屬性和動力學(xué)特征都可能與其臨床效果相關(guān)。因此，臨床研究的ADA結(jié)果可以表述為：（a）ADA免疫反應(yīng)的特征；（b）ADA與藥代動力學(xué)（PK）的關(guān)系，以及藥效動力學(xué)（PD）生物標(biāo)志物的關(guān)系；（c）ADA與所測試藥物的臨床安全性和有效性的關(guān)系。 ADA的臨床后果可能從沒有明顯臨床效果到療效缺失（初級治療失敗）、療效損失（次級治療失敗）或因生物藥物暴露量改變而藥效增強(qiáng)、藥物不良反應(yīng)（與給藥有關(guān)的全身或部位反應(yīng)），以及嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（過敏和與內(nèi)源性分子的交叉反應(yīng)和中和相關(guān)的獨特的臨床問題）。因此，詳細(xì)考察ADA或其屬性與各種臨床后遺癥之間的任何關(guān)聯(lián)就變得非常重要。 一方面，清除性ADA的免疫反應(yīng)（對PK的影響明顯）和非清除但是中和性的ADA響應(yīng)（如低滴度的NAb對PD的明顯影響）可能會對臨床療效產(chǎn)生負(fù)面影響，但另一方面，ADA的存在并不一定排除ADA陽性患者使用該藥物，因為臨床藥效最終取決于ADA對PK和PD的影響程度。因此，ADA與PK/PD的關(guān)系是一個重要的附加考慮因素，但并不一定就會導(dǎo)致臨床上的不良后果。 特別聲明 本文如有疏漏和誤讀相關(guān)指南和數(shù)據(jù)的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經(jīng)發(fā)表學(xué)術(shù)期刊、官方網(wǎng)絡(luò)報道等公開渠道，不涉及任何保密信息。參考文獻(xiàn)的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻(xiàn)及其評估。 參 考 文 獻(xiàn)1. 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2021-09-07
今天下午（9月3日），CDE官網(wǎng)連發(fā)4份文件，涉及化學(xué)創(chuàng)新藥早期臨床研究、患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用、藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計、新冠肺炎新藥研發(fā)等多個領(lǐng)域。 化藥創(chuàng)新藥方面，CDE發(fā)布《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，該文件共涵蓋前言、總體考慮、研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析、研究報告等5個方面，征求意見時間為1個月。文件合集 在患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用領(lǐng)域，CDE發(fā)布了《患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，該文件共涉及引言，患者報告結(jié)局定義，患者報告結(jié)局測量量表的研發(fā)、翻譯、改進(jìn)，患者報告結(jié)局測量量表的選擇與評價，臨床研究中使用患者報告結(jié)局的考慮，電子化患者報告結(jié)局，與審批機(jī)構(gòu)溝通交流等7個方面，征求意見時間為1個月。文件合集 在藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計方面，CDE發(fā)布了《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析計劃指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，該文件共有前言、數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃、參考文獻(xiàn)4個部分組成，征求意見時間為1個月。文件合集 在新冠肺炎新藥研發(fā)方面，CDE出臺了《新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療及預(yù)防新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（征求意見稿）。該文件共涵蓋了概述、早期臨床試驗、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗等4個部分，征求意見時間為1個月。 文件合集關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù)： 博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。擁有豐富的臨床試驗服務(wù)經(jīng)驗，服務(wù)項目涵蓋臨床研究各個領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨特的臨床服務(wù)體系。 博濟(jì)醫(yī)藥在全國設(shè)有40多個臨床監(jiān)查網(wǎng)點，與全國近600個臨床試驗機(jī)構(gòu)展開合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時性、管理臨床試驗過程的規(guī)范性。
2021-09-03
?此前，“袁來如此”專欄根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對PK定量方法的設(shè)計作初步介紹（袁來如此 | 大分子生物分析概論（十四_上）：LBA定量分析雙特異性生物藥的挑戰(zhàn)）。本期將延續(xù)上期內(nèi)容，重點就相關(guān)案例分析、復(fù)雜藥物分子的未來生物分析技術(shù)以及前景等方面進(jìn)行探討。 “袁來如此”專欄系廣州博濟(jì)醫(yī)藥微信公眾號打造的科普學(xué)術(shù)專欄，內(nèi)容均為博濟(jì)醫(yī)藥藥物研究中心資深科學(xué)顧問袁智博士原創(chuàng)。 案例分析（Case studies） 以下案例研究是為了說明對于雙特異性分子而言，生物分析的獨特考慮，其適用于在藥物開發(fā)的不同階段設(shè)計和實施定量生物分析和PK評估。案例分析1：在非臨床研究中定量總和完整雙特異性藥物并評估ADA對PK的影響。 化合物X是一種基于支架的針對兩種細(xì)胞因子的雙特異性抗體。初步數(shù)據(jù)表明，這種特殊的支架產(chǎn)品平臺可以在非臨床物種中高頻率地誘導(dǎo)免疫原性。為了更好地解釋ADAs存在時的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)，生物分析小組決定開發(fā)兩種不同的PK方法來測定動物血清中的總藥物和完整藥物的濃度?？侾K方法是使用兩種抗體對支架的框架進(jìn)行分析。完整的PK方法是使用一種靶向細(xì)胞因子作為捕獲試劑，另一種作為檢測試劑?？梢杂^察到，使用兩種PK方法分析相同的樣品產(chǎn)生的濃度與時間關(guān)系幾乎完全等同，除了在較晚的時間點之外，藥物濃度非常低的時候，即完整藥物濃度略低于總藥物濃度的時候。 在這些時間點觀察到的低濃度差異只發(fā)生在少數(shù)受試者上。因此，ADA和生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）被認(rèn)為是最可能的根本原因。需進(jìn)行一項研究以確定這種差異的根本原因，如生物轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的不穩(wěn)定性，靶標(biāo)干擾（target interference）和ADA干擾。為了驗證這種雙特異性分子的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，例如，蛋白質(zhì)水解是否揭示了影響穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)缺陷，故開發(fā)了兩種配體結(jié)合質(zhì)譜(ligand-binding mass spectrometry，LBMS)方法，使用抗人Fc免疫親和捕獲和靶目標(biāo)捕獲，然后進(jìn)行分層次的質(zhì)譜分析。采用與ESI-MS相結(jié)合的納米級液相色譜法對非多種代謝產(chǎn)物進(jìn)行了更高分辨率的分離和鑒定。 數(shù)據(jù)顯示，生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果為陰性。ADA分析表明雙特異性分子比其母體藥物的ADA出現(xiàn)頻率更高。盡管隨后通過免疫原性表征，證實大多數(shù)ADAs并非中和性ADAs，但發(fā)現(xiàn)ADAs有助于快速地清除完整藥物。這些數(shù)據(jù)也可以解釋為當(dāng)藥物濃度足夠低時，內(nèi)源性細(xì)胞因子占據(jù)了特定的捕獲/檢測位點，即存在靶標(biāo)干擾。結(jié)果表明，該藥物在體內(nèi)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。PK數(shù)據(jù)差異與完整藥物的不穩(wěn)定性無關(guān)，而更可能是由于ADAs高水平導(dǎo)致清除藥物的速度更快。案例分析2：一個F(ab’)2在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為兩個活性F(ab)單體的PK分析。 本案例研究涉及一個雙特異性F(ab’)2，由一個anti-VEGF arm和一個anti-Ang2 arm組成，用于玻璃體內(nèi)注射（intravitreal administration）治療視網(wǎng)膜變性疾病，如濕性老年性黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫。據(jù)報道，針對F(ab’)2抗體鉸鏈區(qū)的，先前存在的內(nèi)源性抗體(PEA)存在于很大比例的人群中。在未接受藥物的食蟹猴和人血清樣本中，都證實了這一點。移除這些預(yù)先存在的內(nèi)源性抗體的鉸鏈表位（hinge epitopes）使得該分子中只有單個二硫鍵將兩個fab結(jié)合在一起。 因此，注射入玻璃體（其含有g(shù)lutathione作為抗氧化產(chǎn)品的一部分，以保證晶狀體的完整性）后，藥物分子生物轉(zhuǎn)化為individual Fabs，相關(guān)清除率(t1/2 <1天)，通常比兔玻璃體的Fab (t1/2 約3天)或F(ab’)2 (t1/2 約3天)的清除率要大(未發(fā)表的觀察結(jié)果)。 備注：一般情況下，t1/2與清除率的關(guān)系如下，即半衰期還取決于藥物分布體積；如果假設(shè)分布體積恒定，則t1/2與清除率之間的關(guān)系是確定成反比的： 因此，完整的F(ab’)2和individual Fab碎片均存在于眼腔(玻璃體和水相之中)和系統(tǒng)循環(huán)之中。正如所預(yù)料的，嚙齒類動物脈絡(luò)膜新生血管模型（rodent choroidal neovascularization models）顯示，individual Fabs保留了生物活性。為了全面地描述活性藥物暴露量的特征，有必要定量這3種藥物形式。因此，開發(fā)并驗證了3種單獨的PK定量方法。此前有學(xué)者曾經(jīng)考慮過使用一種總PK定量方法來測定所有這3種形式。但是，該分子是一個新穎結(jié)構(gòu)，故有必要闡明其生物轉(zhuǎn)化的動力學(xué)，這對于描述該分子體內(nèi)的行為是很重要的。 定量完整待測物的ELISA方法使用固定的（immobilized）重組蛋白Ang2捕獲待測物，然后加入biotin-VEGF，最后加入streptavidin-HRP，是一個sequential sandwich格式。外加待測物的回收率實驗證明這種測試格式僅能夠特異性地檢測F(ab’)2，但檢測不到兩種Fab分子中的任何一個。定量兩個Fab分子的方法都采納類似的基本格式：使用各自的靶標(biāo)-Ang2或靶標(biāo)-VEGF，從樣本中捕獲Fabs。然后加入biotin-sheep antihuman IgG的重鏈和輕鏈(H&L)，最后，加入streptavidin-HRP進(jìn)行檢測。 值得注意的是，采用測定Fab的格式，也可以檢測到完整分子。盡管使用Fabs作為標(biāo)準(zhǔn)品（standards）和對照品（controls），在分析Fab時，也定量了完整F(ab’)2。此外，使用F(ab’)2和任何一個Fab的混合物，可以通過從完整分子（高特異性）的定量結(jié)果中減去Fab結(jié)果來定量另一個Fab。已經(jīng)驗證了所有這些分析方法，并用于兔血清樣本的非臨床研究，也認(rèn)證了這些方法可用于食蟹猴的血清和水/玻璃體/視網(wǎng)膜的萃取物中藥物的定量。血清定量分析的另一個挑戰(zhàn)是幾個ng/ml甚至更低的藥物濃度，這也是玻璃體腔生物藥給藥的一致特點：給藥量很小(通常是<1 mg/eye)；藥物在到達(dá)系統(tǒng)循環(huán)時，經(jīng)歷了高倍數(shù)的稀釋。案例分析3：在非臨床研究中監(jiān)測體內(nèi)雙特異性藥物生物轉(zhuǎn)化的總和活性（total and active）藥物的定量。 一個針對腫瘤適應(yīng)癥的雙特異性單克隆抗體靶向兩個細(xì)胞表面的抗原，其藥理作用取決于單克隆抗體的兩個結(jié)合臂（both binding arms）的完整。然而，在體外生物物理表征過程中，在其中一個結(jié)合臂中發(fā)現(xiàn)了翻譯后修飾(post-translational modification，PTM)的問題。但這種PTM，不能在不顯著損害生物活性的情況下，通過蛋白質(zhì)工程而排除，因為在不穩(wěn)定的氨基酸上的點突變（point mutation）會完全破壞單抗與靶標(biāo)的結(jié)合。此外，僅具有第二個結(jié)合臂功能的藥物變異體的累積，可能會屏蔽活性藥物結(jié)合第二個靶點，并可能在多次給藥后誘發(fā)毒性反應(yīng)。 對該單抗體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的特征進(jìn)行研究是勢在必行的，如轉(zhuǎn)化的動力學(xué)和程度，這可以為進(jìn)一步開發(fā)該單抗提供指導(dǎo)。隨后，使用與分子的Fc部分特異性結(jié)合的測試試劑開發(fā)了一個橋接格式的總藥物PK定量方法，輔之以一種活性藥物PK定量方法：即使用靶標(biāo)蛋白作為PTM-liable functional domain的捕獲試劑，使用抗人Fc試劑作為檢測試劑。利用野生型和擁有點突變的藥物的混合比例，活性PK方法，在總藥物存在的情況下，能夠區(qū)分和準(zhǔn)確測定活性藥物的百分比。之后，評估了該藥物分子在食蟹猴上的PK特性。使用了總和活性PK定量方法來測定研究樣本中總和活性藥物的濃度。實驗數(shù)據(jù)證實，體內(nèi)樣品中的藥物出現(xiàn)了PTM，并且活性藥物濃度百分比隨時間而降低?；诮：头抡?，可以在臨床研究中減少劑量間隔來減輕活性藥物濃度的降低。非臨床研究結(jié)果有助于決定使用活性PK定量方法作為支持臨床研究的主要方法。而在FIH研究中，總PK定量方法可用于進(jìn)一步描述無活性藥物變異體（inactive drug variants）潛在的累積及其對PK/PD和毒性的影響。復(fù)雜藥物分子的未來生物分析技術(shù) 如表1中所總結(jié)的，一般需要多種PK定量方法和ADA方法評估ADC和雙特異性抗體的基礎(chǔ)藥代動力學(xué)和免疫原性。分析方法數(shù)量的增加給樣本的收集、儲存、運(yùn)輸、分析和分析方法的生命周期管理帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。在某些情況下，由于樣本數(shù)量有限，根本不可能進(jìn)行多次分析。對于增加的功能域和潛在的生物轉(zhuǎn)化，僅僅增加分析方法的數(shù)量以滿足生物分析需求似乎是一個直接的解決方案，但“兩點式two-point”結(jié)合方法（如夾心式LBA）并不適合評估具有多域（>3）構(gòu)造的分子“完整性intactness”。盡管免疫捕獲（IC-）-LC-MS/MS方法在理論上可以識別來自多個功能域的特征肽，但有關(guān)“完整性”和功能的信息仍然缺失。因此，隨著復(fù)雜藥物模式（complex drug modalities）的生物轉(zhuǎn)化越來越受到的關(guān)注，定量LBA方法和（IC-）LC-MS/MS方法往往無法對潛在的生物轉(zhuǎn)化提供相關(guān)信息。正如CovX-Body和基于框架（scaffold-based）的雙特異性抗體的案例所表明的那樣，PK行為的意外不一致觸發(fā)了潛在生物轉(zhuǎn)化的嫌疑，進(jìn)而就需要新的分析方法來進(jìn)一步研究。表1.ADC和雙特異性抗體的PK定量方法（SCR，標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍；ECL，電化學(xué)發(fā)光；N.A.，不適用）備注：表格中參考文獻(xiàn)的標(biāo)注不適用。 因此，使用multiplexed PK/ADA方法以測定完整藥物、各種變構(gòu)體（variants）和相關(guān)的ADA是非常需要的，同時，也對潛在的生物轉(zhuǎn)化提供相關(guān)信息。Multiplexed檢測方法已在聯(lián)合療法中有早期應(yīng)用，但尚未看到對復(fù)雜藥物模式“biotransformation ready”的multiplexed測試方法，用以幫助評估復(fù)雜藥物的完整性，表征各種生物轉(zhuǎn)化，并測試對藥物/藥物變構(gòu)體各部分的免疫反應(yīng)。下文將簡單介紹對復(fù)雜藥物模式有希望的兩項生物分析技術(shù)：HR-MS定量分析完整蛋白質(zhì)和毛細(xì)管Western Blot定量分析。HR-MS 定量分析完整蛋白質(zhì) 與針對完整藥物分子中某個選定區(qū)域的LBA和LC-MS/MS技術(shù)相比，完整蛋白質(zhì)的定量分析旨在將一個復(fù)雜的藥物分子作為一個整體來研究，這能夠揭示重要的高層次結(jié)構(gòu)和生物轉(zhuǎn)化的相關(guān)信息。完整蛋白的LC-MS分析通常用作對生物轉(zhuǎn)化研究的定性分析。Murphy等人使用IC-LC Q-ToF MS，在CovX-Body雙特異性抗體上發(fā)現(xiàn)并鑒別了蛋白酶剪切掉的含有8個氨基酸的肽段。He等人利用高分辨率的QTOF-MS與IC-LC相結(jié)合，成功地在小鼠血漿中，鑒別了若干不同DARs的ADC和生物轉(zhuǎn)化了的變異體（biotransformed variants，由于增加/刪除了hexose, glutathione, cysteine以及l(fā)inker-drug）。近年來，HR-MS在靈敏度和質(zhì)量分辨率方面的提高，逐漸使其在定量生物分析中得以有更廣泛的應(yīng)用。 Jian等人建立了IC-LC-QTOF-MS的工作流程，用于小鼠血漿中人類mAbs的絕對定量。定量的下限（LLOQ）為1000ng/mL（20 ?L血漿樣品），并可降至250ng/mL，如果使用200?L樣品。在優(yōu)化其數(shù)據(jù)處理策略后，LLOQ降至50ng/mL。使用所述工作流程，Jian等人隨后展示了GLP1-Fc融合蛋白的定量；同時，在對小鼠的研究過程中，識別了該藥物的兩種主要蛋白酶降解產(chǎn)物。 Lanshoeft等人驗證了基于multiplex IC-LC-HRMS的PK定量方法，并用于非臨床PK研究，該方法同時定量分析了大鼠血清中兩個人類IgG1。類似地，Jin等人在大鼠血清中定量了完整的trastuzumab emtansine（一種ADC）及其主要的DAR物種，其定量下限值約為20ng/mL，線性動態(tài)范圍為5-100?g/mL。 另一個有趣的應(yīng)用是最近Zhang等人報道的，在非變性LC條件下對native intact mAb進(jìn)行的定量分析，這可能為使用LC-HR-MS技術(shù)以multiplex的方式建立結(jié)合（bound）/未結(jié)合（unbound）PK定量方法以及其它各種功能域PK的定量方法提供了機(jī)會。毛細(xì)管Western Blot定量分析方法 毛細(xì)管Western blot，也稱為毛細(xì)管納米免疫測定（capillary nanoimmunoassay，CNIA），已由制造商Protein Simple(San Jose, CA)商業(yè)化的Simple Western system，是指毛細(xì)管電泳免疫測定系統(tǒng)，它提供基于蛋白質(zhì)大小和電荷的分離格式。與在分離和檢測之前進(jìn)行配體結(jié)合的IC-LC-MS技術(shù)不同，Western blot首先分離蛋白質(zhì)，然后使用配體結(jié)合作為檢測方法。因此，它能夠使用multiplexed immunoassay，同時檢測完整的蛋白質(zhì)及其生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物，并對變異的各種功能域進(jìn)行表征。 目前，毛細(xì)管Western Blot定量分析在蛋白質(zhì)藥物的PK研究中應(yīng)用仍然有限。Li等人在小鼠研究中驗證了無濃縮的PK方法，以定量小鼠血漿中的polyhistidine N-和FLAG C-terminally-tagged重組蛋白（約55kDa），其LLOQ為20ng/mL。Anti-FLAG tag抗體在immunoblot步驟中用作初級抗體。研究發(fā)現(xiàn)，只需以1:100至1:500的比例稀釋樣品，即可消除基質(zhì)中高豐度蛋白的干擾。 此外，Kodani等人使用capillary western blot檢測到丙型肝炎病毒（HCV）的IgG抗體，表明其在抗藥物抗體（ADA）檢測方面的潛在應(yīng)用。重組HCV蛋白首先在毛細(xì)管中分離和固定。稀釋的人類血清隨后在毛細(xì)管中孵育，使抗HCV抗體與固定的抗原結(jié)合。這一步驟之后，使用抗人類IgG-HRP抗體再進(jìn)行第二次孵育。在70個特表征良好的人血清樣本的檢測中，該方法與另一種市售的抗HCV抗體測試方法的相關(guān)性良好。結(jié)論 為了解決雙特異性分子開發(fā)過程中所需的生物分析支持，本文討論了在開發(fā)這些藥物分子的PK分析策略時一些獨特的考慮。本文提出的策略和方法可以應(yīng)用于雙特異性分子和其它多域大分子藥物，這需要對特定的藥物分子其作用機(jī)制（MOA）和潛在的靶標(biāo)生物學(xué)，以及評估PK/PD的所需要的數(shù)據(jù)有全面的了解。 大分子生物分析行業(yè)需要新的定量分析技術(shù)來開發(fā)multiplexed PK定量方法，以便定量復(fù)雜模式的藥物及其生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。用于完整蛋白質(zhì)分析的（IC-）LC-HR-MS和capillary Western blot技術(shù)擁有很大應(yīng)用前景，因其multiplexibility和提供目標(biāo)待測物的多維信息（如分子量等電點和域功能/domain functionality）的能力。在過去幾年中， HR-MS和capillary Western blot platforms的定量靈敏度有了顯著改善，盡管這些技術(shù)仍需要進(jìn)一步改善，以獲得更廣泛的接受。當(dāng)前HR-MS系統(tǒng)的一般操作相對簡單，但HR-MS（以及capillary Western blot）的數(shù)據(jù)分析、解釋和驗證，從監(jiān)管的角度看，還需要進(jìn)一步明確。 從理想的和雄心勃勃的角度思考，最好將PK/PD/免疫原性/生物轉(zhuǎn)化的生物分析整合到一個分析測試方法之中，以減少藥物開發(fā)所需的資源，并促進(jìn)在同一組患者樣本中全面闡明藥物的PK/PD行為。設(shè)計和開發(fā)這樣的定量分析的方法，對每一種生物藥結(jié)構(gòu)都是獨特的，需要一種徹底的“適合其用途”的方法及其確認(rèn)（confirmation）。為雙（多）特異性分子開發(fā)可靠、穩(wěn)健和可重現(xiàn)的PK分析方法是非常具有挑戰(zhàn)性的，因為多種因素會影響準(zhǔn)確（accurate）而有意義（meaningful）的濃度測定值。未來生物分析行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對指導(dǎo)定量分析這些高度復(fù)雜的生物（蛋白）藥的最佳做法的討論和意見，將會極具價值。未來前景 隨著生物分析方法的特異性、選擇性和靈敏度的不斷提高，更準(zhǔn)確（accurate）和更精密（precise）的測定雙特異性抗體濃度和評估其在生物樣品中的免疫原性將成為可能。預(yù)計雙特異性和多特異性生物藥的數(shù)量和種類將繼續(xù)擴(kuò)大，這將促進(jìn)新的生物分析方法的開發(fā)，以適應(yīng)這些分子的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和MOAs。 當(dāng)然，目前的方法將被用于新的蛋白藥物的定量。盡管LBA方法是目前生物分析方法的首要選擇，并且在可以預(yù)見的未來仍將如此，LC-MS/MS方法，由于其與生俱來的multiplexed的定量分析能力，可能會得到更加廣泛地應(yīng)用，以支持雙特異性生物藥的PK評估。LC-MS/MS比LBA分析具有更少的分析變異性（variability）和關(guān)鍵試劑的可及性（availability）問題。預(yù)期分析實驗室的自動化將擴(kuò)展到生物分析的所有階段，以減少人工錯誤和提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。特別聲明 本文如有疏漏和誤讀相關(guān)指南和數(shù)據(jù)的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經(jīng)發(fā)表學(xué)術(shù)期刊、官方網(wǎng)絡(luò)報道等公開渠道, 不涉及任何保密信息。參考文獻(xiàn)的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻(xiàn)及其評估。 參 考 文 獻(xiàn)1.Zhu, L, et al. (2020). "Bioanalytical Challenges in Support of Complex Modalities of Antibody-Based Therapeutics." AAPS J 22(6): 130.2.Ma, M., et al. (2019). "Bioanalytical challenges and unique considerations to support pharmacokinetic characterization of bispecific biotherapeutics." Bioanalysis 11(5): 427-435.3.Seimetz D. Novel monoclonal antibodies for cancer treatment: the trifunctional antibody catumaxomab (removab). J. Cancer 2, 309–316 (2011).4.Mullard A. Bispecific antibody pipeline moves beyond oncology. Nat. Rev. Drug Discov. 16(11), 666–668 (2017).5.Diao L, Meibohm B. Tools for predicting the PK/PD of therapeutic proteins. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 11(7), 1115–1125 (2015).6.Trivedi A, et al. Clinical pharmacology and translational aspects of bispecific antibodies. Clin. Transl. Sci. 10(3), 147–162 (2017).7.Ezan E, et al. Assessment of the metabolism of therapeutic proteins and antibodies. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol.10(8), 1079–1091 (2014).8.Fischer SK, et al. The assay design used for measurement of therapeutic antibody concentrations can affect pharmacokinetic parameters. Case studies. MAbs 4(5), 623–631 (2012).9.Ruf P, et al. Pharmacokinetics, immunogenicity and bioactivity of the therapeutic antibody catumaxomab intraperitoneally administered to cancer patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 69(6), 617–625 (2010).10.Samineni D, et al. Impact of shed/soluble targets on the PK/PD of approved therapeutic monoclonal antibodies. Exp. Rev. Clin. Pharm. 9(12), 1557–1569 (2016).11.Villegas VM, et al. Current advances in the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Expert Opin. Drug Deliv. 14(2), 273–282 (2017).12.Ruppel J, et al. Preexisting antibodies to an F(ab’)2 antibody therapeutic and novel method for immunogenicity assessment. J. Immunol. Res. 2016, 1–8 (2016).13.Fan X, et al. Lens glutathione homeostasis: discrepancies and gaps in knowledge standing in the way of novel therapeutic approaches. Exp. Eye Res. 156, 103–111 (2017).14.Kang L, et al. LC-MS bioanalysis of intact proteins and peptides. Biomed Chromatogr. 2020;34(1):e4633. https://doi.org/10.1002/bmc.4633.15.Chen, J, et al. "Capillary nano-immunoassays: advancing quantitative proteomics analysis, biomarker assessment, and molecular diagnostics." Journal of translational medicine 13: 182. (2015)16.Murphy RE, et al. Combined use of immunoassay and twodimensional liquid chromatography mass spectrometry for the detection and identification of metabolites from biotherapeutic pharmacokinetic samples. J Pharmaceut Biomed.2010;53(3):221–7. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2010.04.028.17.He JT, et al. High resolution accurate-mass mass spectrometry enabling in-depth characterization of in vivo biotransformations for intact antibody-drug conjugates. Anal Chem. 2017;89(10):5476–83.https://doi.org/10.1021/acs.analchem.7b00408.18.Jian WY, et al. A workflow for absolute quantitation of large therapeutic proteins in biological samples at intact level using LC-HRMS. Bioanalysis.2016;8(16):1679–91. https://doi.org/10.4155/bio-2016-0096.19.Lanshoeft C, et al. Generic hybrid ligand binding assay liquid chromatography high resolution mass spectrometry based workflow for multiplexed human immunoglobulin G1 quantification at the intact protein level: application to preclinical pharmacokinetic studies. Anal Chem. 2017;89(4):2628–35. https://doi.org/10.1021/acs.analchem.6b04997.20.Jin W, et al. LC-HRMS quantitation of intact antibody drug conjugate trastuzumab emtansine from rat plasma. Bioanalysis. 2018;10(11):851–62. https://doi.org/10.4155/bio-2018-0003.21.Zhang LY, et al. Top-down LC-MS quantitation of intact denatured and native monoclonal antibodies in biological samples. Bioanalysis. 2018;10(13):1039–54. https://doi.org/10.4155/bio-2017-0282.22.Li Y, et al. An efficient and quantitative assay for epitope-tagged therapeutic protein development with a capillary western system. Bioanalysis. 2019;11(6):471–84. https://doi.org/10.4155/bio-2018-0248.23.Kodani M, et al. An automated immunoblot method for detection of IgG antibodies to hepatitis C virus: a potential supplemental antibody confirmatory assay. J Clin Microbiol. 2019;57(3). https://doi.org/10.1128/JCM.01567-18. 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù)： 博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。擁有豐富的臨床試驗服務(wù)經(jīng)驗，服務(wù)項目涵蓋臨床研究各個領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨特的臨床服務(wù)體系。 博濟(jì)醫(yī)藥在全國設(shè)有40多個臨床監(jiān)查網(wǎng)點，與全國近600個臨床試驗機(jī)構(gòu)展開合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時性、管理臨床試驗過程的規(guī)范性。
2021-08-30
今天（8月30日），CDE官網(wǎng)發(fā)布了《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。該文件涵蓋了前言、創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究的目的和作用、臨床藥理學(xué)研究總體計劃、研究內(nèi)容和研究時機(jī)、研究方法、研究設(shè)計的總體考慮、化學(xué)創(chuàng)新藥和生物制品創(chuàng)新藥的基本考慮、監(jiān)管考慮等8大章節(jié)，征求意見時間為1個月。 近年來，創(chuàng)新藥的研發(fā)日益增多。臨床藥理學(xué)研究作為支持探索性和確證性臨床研究設(shè)計和上市申請的重要理論依據(jù)，是創(chuàng)新藥上市申請中的重要內(nèi)容之一。為引導(dǎo)行業(yè)和研究者充分理解創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究內(nèi)容，進(jìn)一步指導(dǎo)創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究的總體設(shè)計和評價，藥品審評中心組織起草了《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。 我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。 您的反饋意見請發(fā)到以下聯(lián)系人的郵箱： 聯(lián)系人：王玉珠；李 健 聯(lián)系方式：wangyzh@cde.org.cn；lijian@cde.org.cn 感謝您的參與和大力支持。 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 2021年8月30日 附件 1 ：《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》.pdf 附件 2 ：《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》起草說明.pdf關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù)：博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務(wù)經(jīng)驗，服務(wù)項目涵蓋臨床研究各個領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨特的臨床服務(wù)體系。 博濟(jì)醫(yī)藥在全國設(shè)有40多個臨床監(jiān)查網(wǎng)點，與全國近600個臨床試驗機(jī)構(gòu)展開合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時性、管理臨床試驗過程的規(guī)范性。
2021-08-30
