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博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司
股票代碼為(300404)創(chuàng)建于2002年,2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市,是一家為國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、保健品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新技術(shù)企業(yè),同也提供藥品上市許可持有人(MAH)服務(wù)。
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公司擁有近3000平米的現(xiàn)代化辦公場所,匯聚了超1000名經(jīng)驗(yàn)豐富,學(xué)識淵博,思維敏捷的中高級醫(yī)藥研究人才和注冊法規(guī)專家。
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博濟(jì)醫(yī)藥始終堅(jiān)持“誠實(shí)、守信、專業(yè)、權(quán)威”的經(jīng)營理念,截至2020年,公司累計(jì)為客戶提供臨床研究服務(wù)800余項(xiàng),基本涵蓋了藥物治療的各個(gè)專業(yè)領(lǐng)域;累計(jì)完成臨床前研究服務(wù)500多項(xiàng)。經(jīng)過近二十年的發(fā)展,博濟(jì)醫(yī)藥在技術(shù)實(shí)力、服務(wù)質(zhì)量、服務(wù)范圍、營業(yè)收入、團(tuán)隊(duì)建設(shè)等方面都已躋身我國CRO公司的領(lǐng)先位置,成為我國本土大型CRO公司的龍頭企業(yè)。
公司新聞
袁來如此 | 蛋白質(zhì)和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報(bào)告(1_上):基本概念和臨床相關(guān)性
作者:廣州博濟(jì)醫(yī)藥 時(shí)間:2021-09-07 來源:廣州博濟(jì)醫(yī)藥
     本期《袁來如此》為系列文章《蛋白質(zhì)和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報(bào)告》的第一篇,旨在根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)資料,對臨床免疫原性的評估作初步介紹,包含相關(guān)定義和術(shù)語、ADA免疫反應(yīng)的特點(diǎn)及其臨床相關(guān)性分析。
 
    由于內(nèi)容篇幅較長,本文將采取上下篇形式進(jìn)行推送,《袁來如此》系廣州博濟(jì)醫(yī)藥微信公眾號打造的科普學(xué)術(shù)專欄,敬請垂注!

    評估生物藥的免疫原性是開發(fā)生物藥過程中的一個(gè)重大關(guān)注點(diǎn),因?yàn)樗鼤绊懮锼幍陌踩院陀行浴F駷橹?,文獻(xiàn)中對藥品免疫原性的描述各不相同,這一方面是因?yàn)閷W(xué)者們對藥品免疫原性的理解程度隨時(shí)間在不斷加深,另一方面要?dú)w結(jié)為該領(lǐng)域?qū)I(yè)詞匯不斷演變造成了一定的混亂。慶幸的是,隨著近年來業(yè)界對于評估藥品免疫原性所需的數(shù)據(jù)日益達(dá)成了共識,相對統(tǒng)一的表述也逐步形成。


    描述抗藥物抗體(ADA)的發(fā)生率、動力學(xué)和強(qiáng)度、中和能力、與內(nèi)源性分子或其他上市生物藥的交叉反應(yīng)以及相關(guān)的臨床影響,可加強(qiáng)對使用這些生物藥的患者的護(hù)理。為此,需要對描述和分析臨床免疫原性數(shù)據(jù)的術(shù)語和定義、呈現(xiàn)數(shù)據(jù)的方法、ADA的出現(xiàn)/發(fā)展與藥代動力學(xué)、療效和安全性的關(guān)聯(lián)等評估免疫原性的臨床相關(guān)性所必需的工具做一個(gè)梳理。

導(dǎo)論

    蛋白質(zhì)藥物(也稱為生物制劑、生物藥或生物制品)和多肽具有誘發(fā)免疫原性的潛力,本文中稱此類別的藥物為“生物藥”。在傳統(tǒng)意義上,多肽雖然不被認(rèn)為是生物制劑或蛋白質(zhì)藥物,但仍可能具有類似于蛋白質(zhì)的免疫原性。美國和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)目前將多肽區(qū)分為重組(生物)實(shí)體與合成(化學(xué))實(shí)體,要求分別提交不同的生物制劑許可證申請(BLA)/營銷授權(quán)申請(MAA)。


    具有免疫原性的藥物能造成的臨床后果各不相同,沒有任何臨床效果或者嚴(yán)重、危及生命的反應(yīng)都有可能發(fā)生??顾幬锟贵w(ADA)可引起輸液反應(yīng)(infusion reactions)、過敏反應(yīng)(anaphylaxis)以及免疫復(fù)合物(immune complex)介導(dǎo)的疾病,ADA還導(dǎo)致次級治療失敗(即療效的損失),在極少數(shù)情況下,還可能引起更嚴(yán)重的不良事件,如缺乏綜合征(deficiency syndromes),例如血小板減少癥(thrombocytopenia)和純紅細(xì)胞發(fā)育不全(pure red cell aplasia)。因此,ADA是一個(gè)涉及生物藥的安全性和長期療效的醫(yī)學(xué)難題,在臨床研究期間評估患者ADA的出現(xiàn)和發(fā)展十分關(guān)鍵,而且并不能單純只是以臨床癥狀為關(guān)注點(diǎn),需要密切關(guān)注和評估ADA的產(chǎn)生和發(fā)展的機(jī)制性問題。因此,闡明ADA響應(yīng)及其臨床特點(diǎn)與其造成的相關(guān)后果,借以指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐,是至關(guān)重要的。


    近年來行業(yè)界已經(jīng)開發(fā)出各種方法來降低蛋白分子的免疫原性,包括使用全人類蛋白質(zhì)序列、修改已知或預(yù)期的免疫原顯性表位、使用哺乳動物細(xì)胞系統(tǒng)生產(chǎn)藥物、實(shí)施先進(jìn)的生產(chǎn)方法和分析表征技術(shù)。但是,人類免疫系統(tǒng)仍然可以感知來自生物藥的“異質(zhì)性/非自我性”或“危險(xiǎn)信號/自身壓力”等因素,從而對生物藥產(chǎn)生特定的免疫反應(yīng)。


    事實(shí)上,大多數(shù)已批準(zhǔn)上市的生物藥物都是免疫原,ADA的發(fā)生率可以達(dá)到90%以上。更重要的是,ADA及其臨床后遺癥的發(fā)生率在同類產(chǎn)品之間以及患者群體之間可能有很大差異,這妨礙了對免疫原性的預(yù)測。所以,我們必須在臨床研究時(shí)加以監(jiān)測。這種差異可能是由于使用不同的生物分析方法、數(shù)據(jù)解釋方法,以及大量產(chǎn)品特異和患者特異等因素所造成的。而使這一問題更加復(fù)雜的是,用于收集、分析和呈現(xiàn)免疫原性結(jié)果的術(shù)語和方法缺乏一致性和標(biāo)準(zhǔn)化。


    生物藥標(biāo)簽或處方會在不同程度上描述臨床免疫原性,但往往只提到在關(guān)鍵的臨床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗體(NAb)的總體發(fā)生率。這些有限的信息并不足以真正告知醫(yī)生和患者在臨床實(shí)踐中使用該藥物的真正收益與風(fēng)險(xiǎn),對ADA相關(guān)事件缺乏充分和一致的描述可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生錯(cuò)誤地管理患者的用藥。


    為了給患者提供最佳的治療計(jì)劃,有關(guān)免疫原性的具體信息可在如下情況下讓醫(yī)生受益:在啟動治療方案時(shí)的安全性考量,在可接受的安全性前提下如何維持治療效果,以及提供在患者中出現(xiàn)ADA時(shí)如何應(yīng)對的選項(xiàng)。示例包括:在初次給藥或間歇性重新給藥時(shí)出現(xiàn)過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn);在存在ADA的情況下,以實(shí)現(xiàn)治療效果為目標(biāo)的給藥策略,以及在何種情況下需要停止治療,或者評估切換到其他同類產(chǎn)品或具有不同作用機(jī)制的產(chǎn)品的后果。因此,產(chǎn)品標(biāo)簽需要描述ADA的發(fā)生率、程度、始發(fā)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、中和能力、與內(nèi)源性分子或其他上市生物藥的交叉反應(yīng),以及其臨床相關(guān)閾值,以便在臨床上優(yōu)化使用該生物藥治病的療程。

    因此,本文將探討與生物藥的免疫原性相關(guān)的,常用于產(chǎn)品免疫原性描述的術(shù)語和定義,數(shù)據(jù)分析和呈現(xiàn)方法,以及臨床醫(yī)生評估免疫原性的臨床相關(guān)性的指南,并且對臨床研究中評估ADA時(shí)所用的采樣模式以及相應(yīng)結(jié)果的解釋和呈現(xiàn)提出了具體建議。由于藥物開發(fā)階段或藥物警戒目標(biāo)以及對特定風(fēng)險(xiǎn)的具體評估不同,相關(guān)數(shù)據(jù)的分析和解釋也會有所不同,因此,上述建議將作為一般方法加以推薦,以增進(jìn)對免疫原性的理解,但這并非意味著能夠以其取代當(dāng)前的監(jiān)管指導(dǎo)文件、與衛(wèi)生機(jī)構(gòu)協(xié)商的結(jié)果、合理的科學(xué)判斷。

定義和術(shù)語

     在免疫原性研究中的常見定義或術(shù)語匯集如下:

     •生物藥:此術(shù)語指使用生物技術(shù)生產(chǎn)出的治療性蛋白藥物,包括單克隆抗體(mAbs)和多肽、一些血漿衍生產(chǎn)品(例如,凝固因子替代產(chǎn)品)和使用天然方法生產(chǎn)的蛋白質(zhì)(例如,治療性酶和毒素),但不包括:寡核苷酸、細(xì)胞產(chǎn)品和疫苗。生物藥包括多肽,無論是用何種方法,化學(xué)合成的或生物系統(tǒng)表達(dá)生產(chǎn)的,也無論目前監(jiān)管機(jī)構(gòu)對生物藥是如何定義的。


    •抗藥物抗體(Anti-Drug Antibody,ADA):能與生物藥反應(yīng),結(jié)合的抗體,包括用藥前存在的宿主抗體(能與目前使用的生物藥發(fā)生交叉反應(yīng)的宿主抗體,稱為“基線ADA”)。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他術(shù)語包括:抗治療抗體(Anti-Therapeutic Antibody,ATA),抗產(chǎn)物抗體(Anti-Product Antibody,APA),或抗生物抗體(Anti-Biologic Antibody,ABA)。



     •藥物結(jié)合抗體(Binding ADA):所有ADA本質(zhì)上都是“結(jié)合”抗體。因?yàn)?,它們都?jīng)體外測試的方法確定與生物藥分子結(jié)合。這個(gè)定義不涉及其在人體體內(nèi)活性的相關(guān)性,即這種結(jié)合是否產(chǎn)生臨床效應(yīng)。通常,濫用此術(shù)語的情況是僅將其應(yīng)用于非中和性抗體,而事實(shí)上,中和性抗體也屬于藥物結(jié)合抗體這一大類別。


     •中和性ADA(NAb,Neutralizing ADA):通過體外試驗(yàn)或動物生物學(xué)方法確定的,能夠抑制或減少生物藥分子藥理活性的ADA,無論其人體臨床的相關(guān)性如何,即無論測試結(jié)果與受試者上的臨床效應(yīng)是否有關(guān)。


     •非中和性ADA(non-neutralizingantibody,non-NAb):ADA與生物藥分子結(jié)合,但不抑制其藥理活性(經(jīng)體外測試或基于動物的生物學(xué)方法測定),無論其人體臨床的相關(guān)性如何,即無論測試結(jié)果與受試者上的臨床效應(yīng)是否有關(guān)。


     •藥物維持性ADA響應(yīng):能降低生物藥體內(nèi)清除率的ADA免疫響應(yīng),該生藥物的半衰期在其與此ADA結(jié)合的狀態(tài)比在其未結(jié)合的狀態(tài)要更長(通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法判斷的)。與ADA結(jié)合后的藥物可能有藥理活性(與非中和性ADA,即non-NAb結(jié)合時(shí)),也可能沒有藥理活性(與中和性ADA,即NAb結(jié)合時(shí))。


     •藥物清除性ADA響應(yīng):能增加藥物體內(nèi)清除率的ADA(NAb或non-NAb)免疫響應(yīng)(通過統(tǒng)計(jì)方法判斷),這里是ADA免疫響應(yīng)(不是ADA本身)被視為“清除性”的。這個(gè)和上一個(gè)定義描述了ADA對生物藥分子造成的某種后果,即該生物藥體內(nèi)清除率的變化。ADA對藥物清除率的影響涉及多層面的機(jī)制:循環(huán)中免疫復(fù)合物晶格(circulating immune complex lattice),補(bǔ)體結(jié)合,F(xiàn)c受體結(jié)合等。一般來說,除了藥物的正常清除途徑外,ADA與生物藥分子形成的免疫復(fù)合物是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫復(fù)合物的大小取決于抗原和抗體的濃度,在某些情況下,ADA可能只在超過一定滴度閾值的情況下才會增加藥物體內(nèi)清除率。


     •人抗鼠抗體(Human Anti-Murine Antibody,HAMA):對存在于鼠源或人源化的mAb藥物分子上的鼠原表位的人類抗體。從字面上看,這個(gè)術(shù)語可以解釋為:對某個(gè)mAb藥物產(chǎn)生的ADA可能與其他含鼠序的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。將含有鼠序的mAb藥物給予ADA陽性的患者可能會是一個(gè)問題。當(dāng)未確認(rèn)ADA與其他鼠源抗體有交叉反應(yīng)時(shí),建議避免用HAMA代表對鼠源抗體藥物的ADA。


    •人抗嵌合體抗體(Human Anti-Chimeric Antibody,HACA):人類對存在于嵌合體mAb藥物分子中非人類表位(通常是:人+另一物種,通常是小鼠)產(chǎn)生的抗體。從字面上看,這個(gè)術(shù)語可以解釋為ADA可能與其他嵌合體抗體發(fā)生交叉反應(yīng),給ADA陽性受試者服用其他嵌合物抗體藥物可能會是一個(gè)問題。當(dāng)未確認(rèn)ADA與其他嵌合體抗體發(fā)生交叉反應(yīng)時(shí),建議避免使用HACA代表對嵌合體mAb藥物的ADA。


     •人抗人抗體(HAHA):對存在于人源化的或完全人類的mAb藥物分子中的人/人源化的表位產(chǎn)生的ADA。從字面上看,這個(gè)術(shù)語可以解釋為該ADA可能與其他基于人類序列的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。因此,給ADA陽性的受試者服用其他人類mAb藥物可能會是一個(gè)問題。當(dāng)未確認(rèn)ADA與其他基于人類序列的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)時(shí),建議避免使用HAHA代表對人源或人mAb藥物的ADA。


     •風(fēng)濕因子(RF):一種內(nèi)源性免疫球蛋白,通常結(jié)合IgG的Fc部分。RF通常存在于患有自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)患者的血清中。風(fēng)濕因子有時(shí)也會出現(xiàn)在其他疾病患者,甚至健康個(gè)人的血清中,并可能干擾ADA檢測方法。


     •預(yù)先存在的ADA:指在治療前(或臨床研究開始之前),受試者體內(nèi)存在的與生物藥反應(yīng)的抗體。此術(shù)語與“基線ADA”類似,嚴(yán)格地用于代表治療開始前檢測到的與藥物反應(yīng)的抗體,而不論這種反應(yīng)的起因(即無論患者是否在過去接受同一藥物,或因接觸其他藥物/抗原后,所產(chǎn)生的能交叉反應(yīng)的抗體)。


    •治療引起的ADA:在服用生物藥之后產(chǎn)生的新ADA(血清轉(zhuǎn)化),即在沒有預(yù)先存在的ADA的受試者中,在最初服用藥物后的任何時(shí)間內(nèi)形成的ADA。


 
    •治療增強(qiáng)的ADA:預(yù)先存在的ADA,在服用生物藥后被提升到更高水平。即在初始服用藥物后的任何時(shí)間內(nèi),ADA的滴度以科學(xué)合理的倍數(shù)(如4倍或9倍)超出基線滴度。


    •ADA流行率(prevalence:):所有在任何時(shí)間點(diǎn)具有藥物反應(yīng)抗體(包括預(yù)先存在的抗體)的受試者與可以評估的人群的比值。此術(shù)語與 ADA 發(fā)生率不同(見下文)。


    •ADA發(fā)生率(incidence):在研究期間發(fā)現(xiàn)有血清轉(zhuǎn)化或增強(qiáng)其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治療-出現(xiàn)ADA”的同義詞,ADA發(fā)生率為治療引起的和因治療增強(qiáng)了的ADA陽性受試者的總和與可以評估的人群的比值。術(shù)語“ADA比率(rate)”不應(yīng)用于代表ADA發(fā)生率,因?yàn)?ldquo;rate”通常意味著一個(gè)測量單位隨時(shí)間的變化,而"發(fā)生率"是測量單位與相關(guān)單位總?cè)后w的比值。此術(shù)語與 ADA 流行率不同(見上文)。


    •滴度(titer):樣本中ADA水平的準(zhǔn)定量表達(dá)。通過采用基于連續(xù)倍比稀釋的測試方法,滴度被定義為樣品(包括MRD,最低稀釋度)產(chǎn)生陽性結(jié)果(即高于預(yù)定的“切點(diǎn)”值的結(jié)果)的最高稀釋倍數(shù)的倒數(shù),例如,稀釋1/100=滴度為100。滴度也可以在用對數(shù)轉(zhuǎn)換后呈現(xiàn)?;蛘咴谇悬c(diǎn)值處,通過從稀釋曲線插入值,來推導(dǎo)滴度。

臨床免疫原性的分析與報(bào)告

    與預(yù)定的臨床研究策略(如:在關(guān)鍵臨床研究中設(shè)定的劑量)相關(guān)的綜合性的免疫原性分析策略和計(jì)劃對于闡明免疫原性數(shù)據(jù)的臨床相關(guān)性至關(guān)重要。



     應(yīng)當(dāng)使用靈敏和驗(yàn)證過的分析方法對ADA進(jìn)行測試,并采用適當(dāng)?shù)牟呗詠黻U明免疫原性。在檢測到ADA之后,特別是在后期臨床研究中,需要評估ADA反應(yīng)的強(qiáng)度(滴度)與其體外的中和能力。ADA的其他特征,如免疫球蛋白亞型(subclass)或等型(isotype)的測定、域映射(domain-mapping)、相對結(jié)合親和力、與內(nèi)源性蛋白質(zhì)的交叉反應(yīng)性或ADA的補(bǔ)體激活能力,也可能需要評估,但這往往取決于對特定產(chǎn)品、特定臨床適應(yīng)癥或某些基于風(fēng)險(xiǎn)評估的需要。


    還可以根據(jù)動力學(xué)特性進(jìn)一步描述ADA的屬性,即藥物暴露后,什么時(shí)候這些抗體最早出現(xiàn)(ADA的發(fā)生,onset)以及持續(xù)多長時(shí)間(ADA的持續(xù)時(shí)間,duration)。ADA的任何上述屬性和動力學(xué)特征都可能與其臨床效果相關(guān)。因此,臨床研究的ADA結(jié)果可以表述為:(a)ADA免疫反應(yīng)的特征;(b)ADA與藥代動力學(xué)(PK)的關(guān)系,以及藥效動力學(xué)(PD)生物標(biāo)志物的關(guān)系;(c)ADA與所測試藥物的臨床安全性和有效性的關(guān)系。


    ADA的臨床后果可能從沒有明顯臨床效果到療效缺失(初級治療失?。熜p失(次級治療失?。┗蛞蛏锼幬锉┞读扛淖兌幮г鰪?qiáng)、藥物不良反應(yīng)(與給藥有關(guān)的全身或部位反應(yīng)),以及嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(過敏和與內(nèi)源性分子的交叉反應(yīng)和中和相關(guān)的獨(dú)特的臨床問題)。因此,詳細(xì)考察ADA或其屬性與各種臨床后遺癥之間的任何關(guān)聯(lián)就變得非常重要。


    一方面,清除性ADA的免疫反應(yīng)(對PK的影響明顯)和非清除但是中和性的ADA響應(yīng)(如低滴度的NAb對PD的明顯影響)可能會對臨床療效產(chǎn)生負(fù)面影響,但另一方面,ADA的存在并不一定排除ADA陽性患者使用該藥物,因?yàn)榕R床藥效最終取決于ADA對PK和PD的影響程度。因此,ADA與PK/PD的關(guān)系是一個(gè)重要的附加考慮因素,但并不一定就會導(dǎo)致臨床上的不良后果。


 
特別聲明
    本文如有疏漏和誤讀相關(guān)指南和數(shù)據(jù)的地方,請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經(jīng)發(fā)表學(xué)術(shù)期刊、官方網(wǎng)絡(luò)報(bào)道等公開渠道,不涉及任何保密信息。參考文獻(xiàn)的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價(jià)值的文獻(xiàn)及其評估。
 
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關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù):
 
博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊(duì)伍,可提供包括醫(yī)學(xué)、項(xiàng)目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗(yàn)全流程解決方案。截至2020年,博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家,完成800多項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目,助力客戶獲得新藥證書60多項(xiàng)、生產(chǎn)批件超過80項(xiàng)。在有豐富的臨床試驗(yàn)服務(wù)經(jīng)驗(yàn),服務(wù)項(xiàng)目涵蓋臨床研究各個(gè)領(lǐng)域,在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨(dú)特的臨床服務(wù)體系。
 
 
博濟(jì)醫(yī)藥在全國設(shè)有40多個(gè)臨床監(jiān)查網(wǎng)點(diǎn),與全國近600個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)展開合作,并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng),控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時(shí)性、管理臨床試驗(yàn)過程的規(guī)范性。














 




































 


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