公司新聞
中國(guó)科學(xué)院院士王福生、中國(guó)工程院院士劉良、西湖大學(xué)教授裴端卿、疫苗專家陳凌、香港大學(xué)深圳醫(yī)院副院長(zhǎng)李詠梅……雙院士領(lǐng)銜，央媒全程報(bào)道，超硬核嘉賓陣容，觀點(diǎn)交鋒，智慧碰撞，匯聚創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)饕餮！ “2021第三屆粵港澳大灣區(qū)生物醫(yī)藥創(chuàng)新高峰論壇”在兩輪疫情的席卷中按下了暫停鍵，如今全面重啟！10月16日相約廣州黃埔科學(xué)城會(huì)議中心，預(yù)見(jiàn)大灣區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來(lái)！ 不變的重磅嘉賓、不變的會(huì)議地址、不變的還有那顆追求產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的拳拳雄心！ 好事多磨，硬菜不晚！ 面對(duì)疫情境外輸入現(xiàn)行壓力，會(huì)議兩度延緩舉行，在承受巨大辦會(huì)壓力的同時(shí)，也讓我們更加明確探討粵港澳大灣區(qū)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)實(shí)意義。此外，面對(duì)長(zhǎng)三角生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的持續(xù)高歌，粵港澳大灣區(qū)將如何彎道超車，亦是未來(lái)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的題中要義。 10月16日，“2021第三屆粵港澳大灣區(qū)生物醫(yī)藥創(chuàng)新高峰論壇”序幕拉開(kāi)，省局領(lǐng)導(dǎo)、院士大咖、行業(yè)專家、創(chuàng)新藥領(lǐng)軍人才將以獨(dú)立演講、開(kāi)放式論壇等多種形式，與數(shù)百名大灣區(qū)創(chuàng)新藥精英深度互動(dòng)，探討粵港澳大灣區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的未來(lái)趨勢(shì)與發(fā)展路徑。 為了感謝廣大業(yè)內(nèi)外界同仁的長(zhǎng)久支持，經(jīng)組委會(huì)決定，本次會(huì)議全程免費(fèi)開(kāi)放并為所有參會(huì)者提供免費(fèi)午餐！報(bào)名截止日期順延至10月10日。 熱切期待您的到來(lái)！ 關(guān)于協(xié)會(huì)： 廣東省生物醫(yī)藥創(chuàng)新技術(shù)協(xié)會(huì)是在廣東省藥品監(jiān)督管理局指導(dǎo)下，經(jīng)廣東省民政廳注冊(cè)登記核準(zhǔn)的省一級(jí)非盈利性社會(huì)團(tuán)體。協(xié)會(huì)致力于引導(dǎo)企業(yè)科技創(chuàng)新、轉(zhuǎn)型升級(jí)、項(xiàng)目投資和引進(jìn)，積極傳遞國(guó)內(nèi)外的行業(yè)動(dòng)態(tài)、政策法規(guī)和最新科研成果，為廣東省生物醫(yī)藥企業(yè)搭建一個(gè)溝通交流的平臺(tái)，支持廣東的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥：新藥&醫(yī)療器械一站式綜合服務(wù)CRO 廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司（簡(jiǎn)稱“博濟(jì)醫(yī)藥”， 股票代碼為300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，注冊(cè)資本金2.27億元，是一家為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、醫(yī)療器械、保健品研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(wù)（CRO+CDMO）的新型高新技術(shù)企業(yè)。公司擁有5.1萬(wàn)平方米的現(xiàn)代化辦公、實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)場(chǎng)所，目前有近800名員工，旗下?lián)碛卸嗉胰Y、控股子公司以及十余家關(guān)聯(lián)業(yè)務(wù)的參股公司；目前獲得中國(guó)醫(yī)藥外包公司10強(qiáng)、廣州市科技小巨人企業(yè)、廣東省誠(chéng)信示范企業(yè)、廣州市著名商標(biāo)、中國(guó)最具投資價(jià)值企業(yè)50強(qiáng)、中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)CRO分會(huì)會(huì)長(zhǎng)單位等榮譽(yù)稱號(hào)；是國(guó)內(nèi)僅有的兩家全流程服務(wù)CRO之一，也是以臨床試驗(yàn)為主要業(yè)務(wù)的CRO上市公司之一。 博濟(jì)醫(yī)藥“一站式”服務(wù)包括：新藥立項(xiàng)研究和活性篩選、藥學(xué)研究(原料、制劑)、藥物評(píng)價(jià)（藥效學(xué)、毒理學(xué)）、小分子創(chuàng)新藥一體化服務(wù)、臨床研究、中美雙報(bào)（注冊(cè)服務(wù)）、CDMO生產(chǎn)（MAH落地）、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化等,涵蓋了新藥研發(fā)各個(gè)階段。
2021-09-16
“其實(shí)也沒(méi)點(diǎn)啥，都是日常工作。” 上月，博濟(jì)醫(yī)藥藥物研究中心（下稱藥研中心）連續(xù)幫助客戶拿下MTHT項(xiàng)目、地氯雷他定片、鹽酸曲美他嗪片等三款藥物的批件。每每談及這個(gè)成績(jī)，藥研中心化藥研究部總監(jiān)王棟總是保持著特有的謙遜。拿下海外客戶藥學(xué)業(yè)務(wù)國(guó)際化的重要一步 “其實(shí)沒(méi)有想象的那么簡(jiǎn)單，每個(gè)項(xiàng)目都有各自的現(xiàn)實(shí)困難。”談及項(xiàng)目的研發(fā)過(guò)程，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)成員總是有聊不完的感慨。“就拿MTHT項(xiàng)目來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)國(guó)外藥企委托的進(jìn)口藥一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目，由于兩地人文、注冊(cè)法規(guī)等方面有諸多差異，使得項(xiàng)目在溝通中頗為周折。 為了能夠高效完成與客戶的對(duì)接，項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量的溝通前的準(zhǔn)備工作，在資料需求原因、資料內(nèi)容的具體要求等方面都進(jìn)行了細(xì)致闡述和示例，從而確保所有溝通都能準(zhǔn)確和高效。 “這就好比兩邊都做漢堡，國(guó)外就是豬肉堡，中國(guó)就是肉夾饃。雖然本質(zhì)都是面餅夾肉，但在具體工藝上卻有明顯差距。”項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)把客戶所有的材料都接收過(guò)來(lái)，進(jìn)行翻譯、整理，再仔細(xì)甄別提取需要的信息，并按照國(guó)內(nèi)注冊(cè)要求進(jìn)行資料的撰寫(xiě)與完善。“這就類似于把面粉、生肉等原材料拿過(guò)來(lái)，自己把漢堡做成了肉夾饃。” 經(jīng)歷了反復(fù)溝通、文件翻譯、材料撰寫(xiě)后，博濟(jì)醫(yī)藥最終為客戶拿到了這份沉甸甸的批件。 “這個(gè)項(xiàng)目背后彰顯了博濟(jì)醫(yī)藥面對(duì)客戶的耐心與毅力，特別是面對(duì)國(guó)際客戶，這樣的品質(zhì)尤為重要。”博濟(jì)醫(yī)藥副總經(jīng)理馬仁強(qiáng)表示，“MTHT項(xiàng)目表面上看只是一個(gè)仿制藥獲得了生產(chǎn)批件，但實(shí)質(zhì)上卻是博濟(jì)醫(yī)藥藥學(xué)國(guó)際業(yè)務(wù)的重要一步，它為博濟(jì)醫(yī)藥藥學(xué)業(yè)務(wù)的國(guó)際化發(fā)展積累了經(jīng)驗(yàn)，奠定了基礎(chǔ)。 科研專攻為客戶節(jié)約8%的生產(chǎn)成本 說(shuō)起地氯雷他定片，相信不少人都很熟悉，這個(gè)治療蕁麻疹和過(guò)敏性鼻炎的網(wǎng)紅藥是千家萬(wàn)戶藥箱中的常備。 就是這樣一款需求廣泛的藥品，其生產(chǎn)成本更是關(guān)系到廣大患者的用藥成本。項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)對(duì)該項(xiàng)目的研究從處方工藝的考察到包材的篩選，每一步都是把藥品的質(zhì)量和療效放在第一位。在確保質(zhì)量和療效與參比制劑一致的前提下，更進(jìn)一步鉆研探索，尋求進(jìn)一步降低藥品的生產(chǎn)成本，力圖為患者提供質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的好藥，為客戶降低生產(chǎn)成本，提升市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。 圖片源于網(wǎng)絡(luò) 抱著這份信念，項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)查閱了大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，進(jìn)行了多項(xiàng)的實(shí)驗(yàn)探索和考察，最終在項(xiàng)目質(zhì)量和療效一致的前提下進(jìn)一步將生產(chǎn)成本降低了8%。這樣的付出與拼搏，最終也得到了CDE的認(rèn)可，博濟(jì)醫(yī)藥為客戶順利拿下該品種的生產(chǎn)批件。 “這個(gè)項(xiàng)目集中體現(xiàn)了項(xiàng)目研發(fā)團(tuán)隊(duì)在科研攻關(guān)和創(chuàng)新實(shí)踐中的良好素養(yǎng)，團(tuán)隊(duì)成員不僅對(duì)國(guó)內(nèi)外最新技術(shù)和文獻(xiàn)具有相當(dāng)?shù)拿舾行?，同時(shí)也善于鉆研相關(guān)技術(shù)的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。”項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人表示，這種品質(zhì)的最終成果，就是為客戶、為患者降低成本，減輕負(fù)擔(dān)。 此外，治療心絞痛的鹽酸曲美他嗪片也在同期獲得了生產(chǎn)批件。 事實(shí)上，一個(gè)月拿到三份藥物批件只是博濟(jì)醫(yī)藥藥學(xué)研究服務(wù)的一個(gè)縮影。自2017年至今，博濟(jì)醫(yī)藥藥學(xué)研究化藥制劑在研項(xiàng)目達(dá)40多個(gè)，已完成注冊(cè)申報(bào)的項(xiàng)目達(dá)13個(gè)，在藥學(xué)研究領(lǐng)域取得不俗的成績(jī)。 “經(jīng)過(guò)一系列項(xiàng)目的鍛造，博濟(jì)醫(yī)藥已經(jīng)擁有了一支經(jīng)驗(yàn)豐富、技術(shù)成熟、質(zhì)量保證的藥學(xué)研究團(tuán)隊(duì)。”在馬仁強(qiáng)眼中，這支年輕而成熟的團(tuán)隊(duì)，已然成為了博濟(jì)醫(yī)藥臨床前研究的重要力量，他們將為博濟(jì)醫(yī)藥的“一站式”研發(fā)服務(wù)和國(guó)際化發(fā)展作出更大的貢獻(xiàn)。 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù)： 博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊(duì)伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項(xiàng)目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析、生物樣本檢測(cè)在內(nèi)的臨床試驗(yàn)全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家，完成800多項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，助力客戶獲得新藥證書(shū)60多項(xiàng)、生產(chǎn)批件超過(guò)80項(xiàng)。在有豐富的臨床試驗(yàn)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，服務(wù)項(xiàng)目涵蓋臨床研究各個(gè)領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨(dú)特的臨床服務(wù)體系。 博濟(jì)醫(yī)藥在全國(guó)設(shè)有40多個(gè)臨床監(jiān)查網(wǎng)點(diǎn)，與全國(guó)近600個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)展開(kāi)合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時(shí)性、管理臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范性。
2021-09-15
今年7月，CDE發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》。該政策一經(jīng)發(fā)布，便引發(fā)行業(yè)熱議，新藥各領(lǐng)域都在探討如何以臨床價(jià)值為導(dǎo)向開(kāi)展新藥研究工作。 新政的出臺(tái)與實(shí)施，給當(dāng)下創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，如何適應(yīng)新政、如何用好新政、如何實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)的快速發(fā)展都成為了創(chuàng)新藥研發(fā)的重要議題。 在此背景下，由博濟(jì)醫(yī)藥主辦的“博濟(jì)新藥說(shuō)”創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)暨中美雙報(bào)巡回沙龍應(yīng)運(yùn)而生。 博濟(jì)醫(yī)藥擬將奔赴全國(guó)多地，與當(dāng)?shù)刂滤庮I(lǐng)域?qū)＜夜餐蛟煲幌盗袑Ｗ⒂?amp;ldquo;創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)和中美雙報(bào)”的學(xué)術(shù)沙龍，希冀通過(guò)創(chuàng)新藥研發(fā)各方的探討交流，助力當(dāng)?shù)氐男滤幯邪l(fā)和國(guó)藥出海，造福人類生命健康。 本次巡回沙龍首站，即將于9月24日在成都天邑國(guó)際酒店隆重舉行，沙龍全程免費(fèi)，誠(chéng)邀您撥冗出席，共襄盛舉！ 組織架構(gòu) 主辦單位：博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司會(huì)議時(shí)間：2021年9月24日 下午2點(diǎn)會(huì)議地點(diǎn)：天邑國(guó)際酒店5層蜀韻廳（成都市武侯區(qū)碧云路118號(hào)） 報(bào)名方式掃碼免費(fèi)報(bào)名重磅演講嘉賓梁茂植 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床研究管理部研究員，臨床藥理學(xué)、體內(nèi)藥物分析及藥代動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域研究生導(dǎo)師，四川省衛(wèi)建委學(xué)術(shù)帶頭人，四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)副主任委員、生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)副主任委員，原四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/GCP中心主任。 苗佳 醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于四川大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，現(xiàn)任職于四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心 早期臨床研究病房，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。主要從事新藥 I期臨床試驗(yàn)和普通內(nèi)科的臨床工作。作為PI負(fù)責(zé)過(guò)40余項(xiàng) I期臨床試驗(yàn)；參與過(guò)CDE組織的多項(xiàng)指導(dǎo)原則制訂。主持完成過(guò)國(guó)家自然科學(xué)基金、四川省科技廳支撐項(xiàng)目、科技部“十一五”重大專項(xiàng)子課題和華西醫(yī)院孵化項(xiàng)目等。在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊以第一作者或通訊作者發(fā)表論文30余篇；參編專著4部。朱泉 醫(yī)學(xué)博士，臨床試驗(yàn)方法學(xué)(DME)專家。博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司董事、副總經(jīng)理、首席醫(yī)學(xué)官；廣東省藥學(xué)會(huì)臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)委員、廣東省生物醫(yī)藥創(chuàng)新技術(shù)協(xié)會(huì)臨床研究專委會(huì)副主任委員，廣東省生物統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)常務(wù)理事。20年臨床試驗(yàn)科研、教學(xué)和管理經(jīng)驗(yàn)。高翼 自2014年加入美國(guó)漢佛萊，高翼一直從事法規(guī)事務(wù)咨詢和項(xiàng)目管理，參與并支持了數(shù)十個(gè)US IND，孤兒藥認(rèn)定（ODD），模擬現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)（Mock GMP/GCP Audit）等法規(guī)項(xiàng)目的申報(bào)，現(xiàn)任漢佛萊法規(guī)項(xiàng)目副總裁，主要負(fù)責(zé)法規(guī)項(xiàng)目管理、臨床策略和撰寫(xiě)和南京子公司運(yùn)營(yíng)。此前，高翼從美國(guó)俄克拉荷馬州立大學(xué)拿到生物系統(tǒng)工程碩士，并取得了美國(guó)法規(guī)事務(wù)認(rèn)證（RAC US）。 會(huì)議議程 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥：新藥&醫(yī)療器械一站式綜合服務(wù)CRO 廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司（簡(jiǎn)稱“博濟(jì)醫(yī)藥”， 股票代碼為300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，注冊(cè)資本金2.27億元，是一家為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、醫(yī)療器械、保健品研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(wù)（CRO+CDMO）的新型高新技術(shù)企業(yè)。公司擁有5.1萬(wàn)平方米的現(xiàn)代化辦公、實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)場(chǎng)所，目前有近800名員工，旗下?lián)碛卸嗉胰Y、控股子公司以及十余家關(guān)聯(lián)業(yè)務(wù)的參股公司；目前獲得中國(guó)醫(yī)藥外包公司10強(qiáng)、廣州市科技小巨人企業(yè)、廣東省誠(chéng)信示范企業(yè)、廣州市著名商標(biāo)、中國(guó)最具投資價(jià)值企業(yè)50強(qiáng)、中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)CRO分會(huì)會(huì)長(zhǎng)單位等榮譽(yù)稱號(hào)；是國(guó)內(nèi)僅有的兩家全流程服務(wù)CRO之一，也是以臨床試驗(yàn)為主要業(yè)務(wù)的CRO上市公司之一。 博濟(jì)醫(yī)藥“一站式”服務(wù)包括：新藥立項(xiàng)研究和活性篩選、藥學(xué)研究(原料、制劑)、藥物評(píng)價(jià)（藥效學(xué)、毒理學(xué)）、小分子創(chuàng)新藥一體化服務(wù)、臨床研究、中美雙報(bào)（注冊(cè)服務(wù)）、CDMO生產(chǎn)（MAH落地）、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化等,涵蓋了新藥研發(fā)各個(gè)階段。
2021-09-15
上周，“袁來(lái)如此”專欄根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對(duì)臨床免疫原性的評(píng)估作初步介紹（袁來(lái)如此 | 蛋白質(zhì)和多肽藥物臨床免疫原性的評(píng)估和報(bào)告（1_上）：基本概念和臨床相關(guān)性 ）。本期將延續(xù)上期內(nèi)容，重點(diǎn)就確定ADA免疫反應(yīng)的特征以及ADA臨床相關(guān)性分析等方面進(jìn)行探討。 本期內(nèi)容是《袁來(lái)如此》專欄的最后一期，感謝各位讀者對(duì)本欄目的關(guān)注與支持！未來(lái)博濟(jì)醫(yī)藥將繼續(xù)在相關(guān)學(xué)術(shù)領(lǐng)域深耕，適時(shí)推出科普學(xué)術(shù)專欄，敬請(qǐng)期待！ 確定ADA免疫反應(yīng)的特征 對(duì)臨床免疫原性解釋的一個(gè)基本指標(biāo)是ADA在該研究中或在可比較的所有同類研究中的發(fā)生率。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的ADA測(cè)試方法將樣品表征為ADA陽(yáng)性和陰性。此外，當(dāng)使用易受藥物干擾的檢測(cè)方法時(shí)，建議將含有藥物干擾的樣品劃定為第三類—ADA-無(wú)結(jié)論。早先的文獻(xiàn)中最初建議，此類樣品應(yīng)報(bào)告為“陰性，但可能有藥物干擾”，其目的是想表達(dá)：此類樣本的ADA狀況未確定或測(cè)試結(jié)果可能不準(zhǔn)確。然而，新的生物分析技術(shù)和樣品預(yù)處理步驟（例如，酸分離），經(jīng)過(guò)仔細(xì)優(yōu)化和驗(yàn)證，是能夠提供準(zhǔn)確結(jié)果的，這應(yīng)該會(huì)幫助減少ADA無(wú)結(jié)論的樣品。ADA的生物分析策略和技術(shù)細(xì)節(jié)不在本文討論的范圍之內(nèi)，但后續(xù)"生物分析注意事項(xiàng)"中簡(jiǎn)短地討論了可能影響免疫原性結(jié)果的方法學(xué)問(wèn)題。 首先，需要根據(jù)體外測(cè)試方法得出的數(shù)據(jù)對(duì)受試者的ADA狀態(tài)進(jìn)行分類，建議根據(jù)以下定義對(duì)受試者的每個(gè)樣本進(jìn)行分類（“樣本ADA狀態(tài)”）： • ADA 陽(yáng)性樣本：當(dāng)在樣本中檢測(cè)到 ADA ，該樣本被視為陽(yáng)性。 • ADA 陰性樣本：當(dāng)未檢測(cè)到 ADA 且同一樣本中藥物不存在或即便存在，但具有已被證明不會(huì)干擾ADA檢測(cè)的水平，則該樣本被視為陰性。 • ADA 無(wú)結(jié)論樣本：當(dāng)未檢測(cè)到 ADA ，但樣本中存在藥物，其水平可能干擾 ADA 的檢測(cè)方法，則不能無(wú)可爭(zhēng)議地確認(rèn)該樣本為陰性，最好將其歸類為 ADA-無(wú)結(jié)論樣本。 • 不可測(cè)評(píng)樣品：樣品由于樣品量不足、處理不當(dāng)或樣品收集、處理、儲(chǔ)存等錯(cuò)誤而無(wú)法測(cè)試 ADA 狀態(tài)（“未檢測(cè)的樣品”）的樣品。 需要對(duì)上述定義作出以下澄清：“檢測(cè)到”意味著藥物分子特定的ADA得到確認(rèn)（confirmed）。此外，測(cè)定的“藥物耐受性”（不干擾ADA檢測(cè)方法的最高藥物濃度）并不是一個(gè)絕對(duì)數(shù)值，因?yàn)槊總€(gè)受試者之間會(huì)有所不同（由于ADA引起免疫反應(yīng)的親合性不同）。眾所周知，人體的免疫反應(yīng)因受試者而異，并且檢測(cè)中所使用的陽(yáng)性對(duì)照品的性質(zhì)也不能外推到臨床樣本中去。但是，目前實(shí)用的方法也只是使用一個(gè)或多個(gè)ADA陽(yáng)性對(duì)照品來(lái)開(kāi)發(fā)檢測(cè)方法。這樣開(kāi)發(fā)的方法能夠耐受高于預(yù)期最高的血液藥物濃度，而不至于受到藥物的干擾。 因此，制藥廠家可以考慮采取保守的方法，例如將ADA檢測(cè)方法的藥物耐受水平提高到ADA樣本中預(yù)期藥物濃度峰值的兩倍。同時(shí)，在可行的情況下，在預(yù)期血藥濃度最低（低谷濃度，trough concentrations）或處于藥物“洗凈washed out”階段來(lái)采集ADA樣品，這樣的取樣策略可以更準(zhǔn)確地檢測(cè)ADA。值得注意的是，用“邊界陽(yáng)性（borderline positive）”一詞來(lái)描述具有位于檢測(cè)切點(diǎn)（assay cut point）上方的陽(yáng)性結(jié)果的樣本（經(jīng)確認(rèn)存在ADA）是不合適的，這些是陽(yáng)性樣本，其滴度至少等于檢測(cè)方法所需的最小稀釋度（MRD）。 其次，根據(jù)樣本的ADA狀態(tài)，建議使用以下定義確定每個(gè)受試者的治療-免疫原性顯現(xiàn)的狀態(tài)（受試者ADA狀態(tài)）： •可評(píng)估受試者：該受試者在治療或后續(xù)觀察期間至少獲取了一個(gè)適合做ADA檢測(cè)的樣本（有可報(bào)告結(jié)果）。只有可評(píng)估受試者會(huì)用于計(jì)算治療引起ADA的發(fā)生率。建議在適合檢測(cè)抗體的時(shí)間點(diǎn)采集樣本，如"采樣"部分所述。 •不可評(píng)估受試者：在治療或后續(xù)觀察期間，服用藥物后一個(gè)樣本也沒(méi)有采集到（或者沒(méi)有可報(bào)告的結(jié)果）的受試者。然而，雖然該受試者被排除在治療-免疫原性顯現(xiàn)的分析之外，但如果基線樣本有可報(bào)告的結(jié)果，則該受試者應(yīng)納入預(yù)先存在ADA的人數(shù)中。另一方面，如果一個(gè)不可評(píng)估受試者的所有樣本都無(wú)法評(píng)估或沒(méi)有可報(bào)告的結(jié)果，那么該受試者就不參與任何免疫原性分析。 •ADA陽(yáng)性受試者：在治療或后續(xù)觀察期間的任何時(shí)間取樣，至少有一個(gè)治療引起或治療增強(qiáng)的 ADA 陽(yáng)性的樣本。 •ADA陰性受試者：在治療或后續(xù)觀察期間的任何時(shí)間取樣，沒(méi)有一個(gè)治療引起或治療增強(qiáng)的 ADA 陽(yáng)性的樣本。 •ADA無(wú)結(jié)論受試者：不能無(wú)可辯駁地歸類為 ADA 陰性的受試者。為此類別建立一個(gè)單一的定義是不可行的：因?yàn)閷?duì)于不同類別的產(chǎn)品和不同情況，存在多種可能的原因?qū)е逻@種狀況。因此，在開(kāi)發(fā)生物藥時(shí)，應(yīng)將藥物的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的概況、先前使用該藥物的經(jīng)驗(yàn)、同類藥物的標(biāo)簽信息或相關(guān)文獻(xiàn)和/或與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的討論等，全面納入考慮和評(píng)估，以便對(duì)ADA無(wú)結(jié)論受試者定義一個(gè)合用（fit-for-purpose）的類別。 例如： a.盡管在受試者使用某個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)藥物治療期間（包括隨訪觀察期）觀察到一些ADA陰性樣本，但其他多個(gè)樣本都屬于無(wú)結(jié)論樣本，以致無(wú)法對(duì)受試者的ADA狀態(tài)得出明確結(jié)論。 b.盡管在受試者使用低風(fēng)險(xiǎn)藥物治療期間（包括隨訪觀察期）的所有樣本都是ADA陰性，但最后一個(gè)可評(píng)估樣本是個(gè)無(wú)結(jié)論樣本。因此，保守的說(shuō)法就是這個(gè)受試者是ADA無(wú)結(jié)論受試者。當(dāng)然，如果不這樣判定，就應(yīng)當(dāng)提出合理的科學(xué)證據(jù)。 將對(duì)ADA檢測(cè)呈陰性，但能檢測(cè)到藥物（或其濃度在該方法的藥耐限量之上）的樣本判定為ADA-無(wú)結(jié)論樣本可能是一個(gè)存在爭(zhēng)議的問(wèn)題。普遍持有的觀點(diǎn)是：ADA樣本檢測(cè)的結(jié)果應(yīng)“按原樣”報(bào)告，即僅有陽(yáng)性或陰性這兩種結(jié)果，這些結(jié)果可根據(jù)其它測(cè)試（如PK和PD）的結(jié)果加以審視；如果對(duì)ADA陰性結(jié)果的懷疑有進(jìn)一步的證據(jù)（基于其它檢測(cè)），則需要進(jìn)一步解釋。但是，此方法假定進(jìn)行其他適當(dāng)?shù)臏y(cè)試，即它們能夠容忍ADA的存在，并且有足夠的敏感性和選擇性，因而足以證明ADA的效果。 可能出現(xiàn)的另一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題是：ADA無(wú)結(jié)論受試者是否應(yīng)包括在具有ADA結(jié)果（報(bào)告為ADA陽(yáng)性或陰性的比例）的受試者總數(shù)（分母）中。 另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，ADA無(wú)結(jié)論受試者不應(yīng)包括在分母中，因?yàn)?amp;ldquo;藥物不耐受”的ADA檢測(cè)方法會(huì)報(bào)告假陰性數(shù)據(jù)。另一方面，如果ADA無(wú)結(jié)論受試者只占被評(píng)估受試者的一小部分，免疫原性風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為較低，或因?yàn)闊o(wú)法完全地確信所測(cè)定的“藥物耐受性”（因其不是一個(gè)很準(zhǔn)確的限度），則包括這些受試者是可以接受的。例如，在某些腫瘤藥物研究中，包括 ADA-無(wú)結(jié)論受試者可能是合理的，這些研究通常使用高劑量的藥物（導(dǎo)致藥物的血清低谷濃度的水平較高），藥物洗凈期（washout periods）也常常無(wú)法實(shí)現(xiàn)。 如果是這樣做的話，就應(yīng)該在藥品標(biāo)簽上清楚地解釋相關(guān)注意事項(xiàng)。無(wú)論做何決策，都應(yīng)該對(duì) ADA 檢測(cè)方法與其藥物容忍限度有良好的理解，使用多個(gè) ADA 陽(yáng)性對(duì)照，使用來(lái)自正交的檢測(cè)方法或技術(shù)的支持性數(shù)據(jù)，與相關(guān)醫(yī)藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。 最后，值得注意的是，在臨床研究設(shè)計(jì)中，一個(gè)重要的考慮因素是建立一個(gè)采樣策略，即在預(yù)期藥物濃度最低（低谷濃度）或消除階段（藥物洗出）時(shí)采集樣本，以增加準(zhǔn)確檢測(cè)到和正確報(bào)告 ADA 的可能性。在將受試者及其樣本分成上述“ADA狀態(tài)”的類別之后，建議從不同角度對(duì)組合數(shù)據(jù)集進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。如果樣本大小允許，也應(yīng)該按每個(gè)相關(guān)變量，如：劑量、給藥頻率、給藥途徑、給藥次數(shù)、藥物暴露天數(shù)（每天注射一次或多次藥物）、同時(shí)用藥（特別是免疫調(diào)節(jié)劑）等等，進(jìn)行分析。ADA臨床相關(guān)性分析 評(píng)估ADA陽(yáng)性樣本的臨床相關(guān)性的第一步是以不同的方式將數(shù)據(jù)可視化?？梢暦治龅某潭葘⑷Q于藥物所處的開(kāi)發(fā)階段、樣本數(shù)量和ADA發(fā)生率（ADA陽(yáng)性受試者越多，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性或?qū)?amp;ldquo;趨勢(shì)”的判斷更可能是有價(jià)值的）。因此，數(shù)據(jù)分析的類型和范圍應(yīng)以合理的科學(xué)判斷與相關(guān)醫(yī)藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)的協(xié)商為出發(fā)點(diǎn)和動(dòng)力。一些有價(jià)值的ADA 屬性分析類型如下: • 預(yù)先存在的ADA、滴度和增強(qiáng)（boosting）： -基線ADA陽(yáng)性受試者占其基線樣本的受試者總數(shù)（經(jīng)ADA測(cè)試，有可報(bào)告的結(jié)果）的百分比； -基線ADA陽(yáng)性樣本的滴度范圍（中位和四分位數(shù)[IQR]范圍）； -服用生物藥后ADA陽(yáng)性基線受試者中ADA陽(yáng)性受試者顯著增加的百分比：即在初始給藥后，采集到的任何一個(gè)樣本具有ADA滴度，并且該滴度以科學(xué)上合理的幅度，如4倍或9倍，超越基線滴度。 • ADA發(fā)生率和滴度： -ADA總體發(fā)生率：治療增強(qiáng)和治療引起ADA陽(yáng)性受試者的總和，除以可評(píng)估受試者的總數(shù)，而得出的百分比。不包括給藥后沒(méi)有任何樣本供評(píng)估，基線陽(yáng)性的受試者。 -治療引起的ADA發(fā)生率：治療引起ADA陽(yáng)性受試者總數(shù)，除以可評(píng)估的，基線ADA陰性的受試者總數(shù)，而得出的百分比。此外，需要報(bào)告此組受試者滴度的峰值和范圍（中位數(shù)、IQR）。 •中和性ADA：如果適用的話，按上文所述分析報(bào)告預(yù)先存在的NAb、增強(qiáng)和發(fā)生率。如果ADA在所有受試者中都是中和性ADA，則無(wú)需作單獨(dú)的分析。 •ADA動(dòng)力學(xué)：ADA出現(xiàn)的時(shí)機(jī)及其持續(xù)時(shí)間對(duì)于臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)治療的進(jìn)展非常有用?？贵w的持續(xù)性在幾個(gè)病例中顯示與臨床效應(yīng)相關(guān)聯(lián)。 對(duì)藥物開(kāi)發(fā)人員而言，關(guān)于ADA動(dòng)力學(xué)知識(shí)有助于優(yōu)化同一生物藥后續(xù)研究中的采樣計(jì)劃，以及作為藥物上市后藥物警戒計(jì)劃的一部分，助力ADA監(jiān)測(cè)計(jì)劃的優(yōu)化、風(fēng)險(xiǎn)的管理和緩解。 ADA動(dòng)力學(xué)的圖像表示是最有用的。例如，圖1中說(shuō)明了ADA開(kāi)始和ADA持續(xù)時(shí)間的雙變量圖；圖2中所示為瞬時(shí)態(tài)與持續(xù)性ADA頻率圖。當(dāng)ADA陽(yáng)性受試者數(shù)量較多（例如≥20），并且研究持續(xù)時(shí)間足夠長(zhǎng)，足以識(shí)別其發(fā)育后持久性抗體（例如≥1年）時(shí)，這些類型的圖表蘊(yùn)含的信息最豐富。 圖1.治療引起的ADA動(dòng)力學(xué): 發(fā)生和持續(xù)時(shí)間。ADA陽(yáng)性結(jié)果持續(xù)時(shí)間與ADA發(fā)生時(shí)間的示意圖。垂直和水平網(wǎng)格線繪制在分布的四分位數(shù)處：這有助于確定ADA的持續(xù)性或瞬時(shí)性是否與在患者中觀察到ADA的時(shí)間相關(guān)。為了保證評(píng)估的準(zhǔn)確性，只有那些ADA始發(fā)時(shí)間是上次訪問(wèn)前至少16周，或者在上次訪問(wèn)時(shí)或之前是ADA陰性的患者，才應(yīng)列入此圖。在解釋此示意圖時(shí)，應(yīng)牢記在較晚的ADA始發(fā)時(shí)間的最大持續(xù)時(shí)間將按比例減少。圖中的符號(hào)可以指示所選擇的變量（本例中是劑量），臨床效應(yīng)，如：對(duì)療效的影響（例如：是，否，和研究中斷），不良反應(yīng)（例如：是，否，和研究中斷）等。 當(dāng)樣本量足夠大時(shí)，還建議對(duì)結(jié)果進(jìn)行更多的統(tǒng)計(jì)描述。這種客觀的方法可以防止由于主觀偏見(jiàn)而曲解結(jié)果。但值得注意的是，對(duì)于樣本量大小的評(píng)估應(yīng)根據(jù)具體情況判斷，也要取決于臨床研究的設(shè)計(jì)。建議采用以下計(jì)算方法： （a）ADA的始發(fā)（Onset）：指在研究中初次給藥到發(fā)現(xiàn)第一例治療引起ADA的時(shí)間段。使用實(shí)際經(jīng)過(guò)的時(shí)間是計(jì)算該時(shí)間段的理想選擇，不過(guò)使用最初設(shè)定的研究時(shí)間段也是可行的。計(jì)算“ADA 出現(xiàn)的時(shí)間中位值（median time to ADAdevelopment）”和四分位數(shù) Q1 和 Q3，可以分別用來(lái)解釋50%、25%和75%的ADA陽(yáng)性受試者的ADA始發(fā)時(shí)間。分析ADA始發(fā)相關(guān)的其他參數(shù)可以是：“到ADA始發(fā)的給藥次數(shù)"或 "到ADA始發(fā)的藥物暴露天數(shù)”。 （b）ADA的持續(xù)時(shí)間：指藥物引起的ADA的壽命。計(jì)算和報(bào)告誘導(dǎo)發(fā)生的ADA響應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間和IQR，對(duì)于評(píng)估其與臨床效果的相關(guān)性，是最客觀的方法。但粗略地將 ADA 分類為瞬時(shí)性與持續(xù)性的方法占主導(dǎo)地位。雖然沒(méi)有必要使用此類術(shù)語(yǔ)進(jìn)行分類，但在應(yīng)用這些術(shù)語(yǔ)時(shí)，使用統(tǒng)一定義就變得非常重要了。因?yàn)樘烊唬▋?nèi)源性）的人類IgG1，IgG2和IgG4的半衰期大約在21-25天左右，五個(gè)半衰期大約等于16周。如果ADA只被藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生，并且從未被重新刺激或增強(qiáng)（一種"瞬時(shí)態(tài)"抗體），它將受人體的天然清除機(jī)制的約束。因此，ADA預(yù)計(jì)將在五個(gè)半衰期之后被完全清除（實(shí)際上只剩下微不足道的3%）。因此，可以用此現(xiàn)象區(qū)分瞬時(shí)性（血清返還sero-reverting）與持續(xù)性ADA，并建議用以下方法來(lái)評(píng)估ADA的持續(xù)時(shí)間: • 瞬時(shí)性 ADA 響應(yīng)： –藥物治療引起的ADA在治療或后續(xù)觀察期間只在一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)到（不包括最后一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)，除非在之后被證明無(wú)法檢測(cè)到），否則應(yīng)視為持續(xù)性的，或： –藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期，如果有的話）有兩個(gè)或兩個(gè)以上采樣時(shí)間點(diǎn)被檢測(cè)到，其中第一個(gè)和最后一個(gè)ADA陽(yáng)性樣本（無(wú)論中間有任何陰性樣本）是小于16周的時(shí)間段間隔，并且受試者在最后一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)是ADA陰性。 • 持續(xù)性 ADA 響應(yīng)： –藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期）有兩個(gè)或兩個(gè)以上采樣時(shí)間點(diǎn)被檢測(cè)到，其中第一個(gè)和最后一個(gè)ADA陽(yáng)性樣本（無(wú)論中間有任何陰性樣本）間隔有16周或更長(zhǎng)，或： –藥物治療引起的ADA發(fā)生率僅在治療研究期的最后一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)，或者與上一個(gè)ADA陰性的間隔不到16周的采樣時(shí)間點(diǎn)。雖然很少見(jiàn)，但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主導(dǎo)地位，則應(yīng)用5周（而不是16周）的時(shí)間段來(lái)修改瞬時(shí)性和持續(xù)性ADA的定義。這是因?yàn)镮gG3和IgA的半衰期比其他IgG短（IgG3為7天，IgM和IgA為5天）。 請(qǐng)注意，治療增強(qiáng)的ADA被排除在ADA動(dòng)力學(xué)分析之外，因?yàn)檫@種類型的免疫反應(yīng)在機(jī)制上有所不同。在預(yù)先存在的ADA非常普遍的情況下，單獨(dú)描述增強(qiáng)ADA的動(dòng)力學(xué)可能很有用。這時(shí)，無(wú)需將ADA響應(yīng)分為瞬時(shí)性（transient）和持續(xù)性響應(yīng)。計(jì)算ADA的中位持續(xù)時(shí)間和四分位數(shù)（Q1和Q3）后就可以分別描述50%、25%和75%的ADA陽(yáng)性受試者的ADA持續(xù)時(shí)間。四分位數(shù)方法可以更好地闡明ADA持續(xù)時(shí)間與臨床效應(yīng)之間的關(guān)系（如果有的話）。最后一點(diǎn)，將瞬時(shí)性和持續(xù)性抗體分別定義為在研究結(jié)束前消失和在最后研究時(shí)間點(diǎn)仍然存在的抗體，是不太合適的，這是因?yàn)樗矔r(shí)性和持續(xù)性ADA的定義將取決于臨床研究的長(zhǎng)度，而并非ADA實(shí)際持續(xù)的時(shí)間。如果使用這樣的定義，較長(zhǎng)的臨床研究會(huì)將ADA的性質(zhì)偏頗地判斷為"瞬時(shí)性抗體"。 • NAb 發(fā)生率和動(dòng)力學(xué)： 當(dāng)研究結(jié)果表明：受試者可以根據(jù)他們是否擁有NAb與non-NAb 而分組時(shí)，可以運(yùn)用上文所述方式，分別詳細(xì)考察每個(gè)組NAb的發(fā)生率和動(dòng)力學(xué)。 • 交叉反應(yīng)性： 當(dāng)生物藥物分子與內(nèi)源性蛋白（全部或部分）相同或幾乎相同時(shí)，評(píng)估ADA與內(nèi)源性蛋白的交叉反應(yīng)性非常重要，因?yàn)槿藗冊(cè)絹?lái)越擔(dān)心這種ADA可能導(dǎo)致以內(nèi)源性蛋白質(zhì)耗盡為特征的自身免疫性綜合征。將具有交叉反應(yīng)性的ADA和對(duì)藥物分子的ADA滴度和動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較會(huì)有助于評(píng)估相關(guān)疾病的惡化。 圖2.治療引起的ADA發(fā)生動(dòng)力學(xué): 一個(gè)研究實(shí)例中的瞬時(shí)和持續(xù)ADA免疫反應(yīng)的發(fā)展。每一點(diǎn)表示在所示發(fā)病時(shí)間出現(xiàn)ADA的受試者的百分比，其持續(xù)時(shí)間可能是短暫的或持久的。在此示例中，10%的受試者有 2個(gè)月的ADA始發(fā)時(shí)間，其中4%具有瞬時(shí)性ADA響應(yīng)，6%具有持續(xù)性 ADA響應(yīng)。類似的，在6個(gè)月的ADA始發(fā)時(shí)間，0.5%有瞬態(tài)ADA響應(yīng)，5.5%有持續(xù)的ADA響應(yīng)。該圖的橫軸也可以使用劑量。 可以使用替代方法描述這些ADA的屬性。但是需注意的是，主觀性的術(shù)語(yǔ)應(yīng)該避免，因?yàn)樗鼈兛赡鼙诲e(cuò)誤地解釋為暗示與臨床效應(yīng)某種程度的關(guān)聯(lián)性。例如，ADA陽(yáng)性人群的滴度可以報(bào)告為中位數(shù)和四分位數(shù)范圍（IQR），但不宜使用諸如“高”或“低”等詞語(yǔ)，因?yàn)槿藗兛赡苠e(cuò)誤地認(rèn)為高滴度的抗體與臨床效應(yīng)相關(guān)（即引起不良事件），而低滴度的抗體則不會(huì)（即良性）。 圖3.ADA滴度動(dòng)力學(xué)。研究中隨時(shí)間變化的這種滴度圖有助于確定ADA水平在治療過(guò)程中是否隨時(shí)間而變化。每個(gè)框圖表示滴度范圍、Q1、中位數(shù)（Q2）、Q3，不包括異常值（星標(biāo)）。 ADA數(shù)據(jù)可以酌情以表格、文本或圖像等形式顯示。其中，以表格形式提供原始數(shù)據(jù)可以幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠進(jìn)行獨(dú)立的分析，以驗(yàn)證所提交的結(jié)果。當(dāng)在表格中提供樣本分析結(jié)果時(shí)，最好包括：受試者識(shí)別號(hào)、臨床站點(diǎn)識(shí)別號(hào)（姓名或編號(hào)）、計(jì)劃的隨訪或給藥訪問(wèn)（預(yù)定時(shí)間點(diǎn)）、給藥劑量/頻率、樣本采集日期（實(shí)際時(shí)間點(diǎn)）、測(cè)定的藥物血清濃度、樣本ADA的狀態(tài)和滴度、中和能力狀態(tài)等。ADA陽(yáng)性受試者數(shù)量很少的研究可能會(huì)限制某些數(shù)據(jù)分析的進(jìn)行?？偨Y(jié)與前瞻 此文為本《蛋白質(zhì)和多肽藥物臨床免疫原性的評(píng)估和報(bào)告》系列的第一篇，包含相關(guān)定義和術(shù)語(yǔ)、ADA免疫反應(yīng)的特點(diǎn)以及其臨床相關(guān)性分析。后續(xù)文章將涉及ADA狀態(tài)與PK/PD，臨床安全性和療效的關(guān)系。 特別聲明本文如有疏漏和誤讀相關(guān)指南和數(shù)據(jù)的地方，請(qǐng)讀者評(píng)論和指正。所有引用的原始信息和資料均來(lái)自已經(jīng)發(fā)表學(xué)術(shù)期刊、官方網(wǎng)絡(luò)報(bào)道等公開(kāi)渠道，不涉及任何保密信息。參考文獻(xiàn)的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價(jià)值的文獻(xiàn)及其評(píng)估。 參 考 文 獻(xiàn) 1. 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2021-09-13
