-ADA總體發(fā)生率：治療增強(qiáng)和治療引起ADA陽(yáng)性受試者的總和，除以可評(píng)估受試者的總數(shù)，而得出的百分比。不包括給藥后沒(méi)有任何樣本供評(píng)估，基線陽(yáng)性的受試者。
-治療引起的ADA發(fā)生率：治療引起ADA陽(yáng)性受試者總數(shù)，除以可評(píng)估的，基線ADA陰性的受試者總數(shù)，而得出的百分比。此外，需要報(bào)告此組受試者滴度的峰值和范圍（中位數(shù)、IQR）。
•中和性ADA：如果適用的話，按上文所述分析報(bào)告預(yù)先存在的NAb、增強(qiáng)和發(fā)生率。如果ADA在所有受試者中都是中和性ADA，則無(wú)需作單獨(dú)的分析。
•ADA動(dòng)力學(xué)：ADA出現(xiàn)的時(shí)機(jī)及其持續(xù)時(shí)間對(duì)于臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)治療的進(jìn)展非常有用?？贵w的持續(xù)性在幾個(gè)病例中顯示與臨床效應(yīng)相關(guān)聯(lián)。
對(duì)藥物開(kāi)發(fā)人員而言，關(guān)于ADA動(dòng)力學(xué)知識(shí)有助于優(yōu)化同一生物藥后續(xù)研究中的采樣計(jì)劃，以及作為藥物上市后藥物警戒計(jì)劃的一部分，助力ADA監(jiān)測(cè)計(jì)劃的優(yōu)化、風(fēng)險(xiǎn)的管理和緩解。
ADA動(dòng)力學(xué)的圖像表示是最有用的。例如，圖1中說(shuō)明了ADA開(kāi)始和ADA持續(xù)時(shí)間的雙變量圖；圖2中所示為瞬時(shí)態(tài)與持續(xù)性ADA頻率圖。當(dāng)ADA陽(yáng)性受試者數(shù)量較多（例如≥20），并且研究持續(xù)時(shí)間足夠長(zhǎng)，足以識(shí)別其發(fā)育后持久性抗體（例如≥1年）時(shí)，這些類(lèi)型的圖表蘊(yùn)含的信息最豐富。
圖1.治療引起的ADA動(dòng)力學(xué): 發(fā)生和持續(xù)時(shí)間。ADA陽(yáng)性結(jié)果持續(xù)時(shí)間與ADA發(fā)生時(shí)間的示意圖。垂直和水平網(wǎng)格線繪制在分布的四分位數(shù)處：這有助于確定ADA的持續(xù)性或瞬時(shí)性是否與在患者中觀察到ADA的時(shí)間相關(guān)。為了保證評(píng)估的準(zhǔn)確性，只有那些ADA始發(fā)時(shí)間是上次訪問(wèn)前至少16周，或者在上次訪問(wèn)時(shí)或之前是ADA陰性的患者，才應(yīng)列入此圖。在解釋此示意圖時(shí)，應(yīng)牢記在較晚的ADA始發(fā)時(shí)間的最大持續(xù)時(shí)間將按比例減少。圖中的符號(hào)可以指示所選擇的變量（本例中是劑量），臨床效應(yīng)，如：對(duì)療效的影響（例如：是，否，和研究中斷），不良反應(yīng)（例如：是，否，和研究中斷）等。
當(dāng)樣本量足夠大時(shí)，還建議對(duì)結(jié)果進(jìn)行更多的統(tǒng)計(jì)描述。這種客觀的方法可以防止由于主觀偏見(jiàn)而曲解結(jié)果。但值得注意的是，對(duì)于樣本量大小的評(píng)估應(yīng)根據(jù)具體情況判斷，也要取決于臨床研究的設(shè)計(jì)。建議采用以下計(jì)算方法：
（a）ADA的始發(fā)（Onset）：指在研究中初次給藥到發(fā)現(xiàn)第一例治療引起ADA的時(shí)間段。使用實(shí)際經(jīng)過(guò)的時(shí)間是計(jì)算該時(shí)間段的理想選擇，不過(guò)使用最初設(shè)定的研究時(shí)間段也是可行的。計(jì)算“ADA 出現(xiàn)的時(shí)間中位值（median time to ADAdevelopment）”和四分位數(shù) Q1 和 Q3，可以分別用來(lái)解釋50%、25%和75%的ADA陽(yáng)性受試者的ADA始發(fā)時(shí)間。分析ADA始發(fā)相關(guān)的其他參數(shù)可以是：“到ADA始發(fā)的給藥次數(shù)"或 "到ADA始發(fā)的藥物暴露天數(shù)”。
（b）ADA的持續(xù)時(shí)間：指藥物引起的ADA的壽命。計(jì)算和報(bào)告誘導(dǎo)發(fā)生的ADA響應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間和IQR，對(duì)于評(píng)估其與臨床效果的相關(guān)性，是最客觀的方法。但粗略地將 ADA 分類(lèi)為瞬時(shí)性與持續(xù)性的方法占主導(dǎo)地位。雖然沒(méi)有必要使用此類(lèi)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行分類(lèi)，但在應(yīng)用這些術(shù)語(yǔ)時(shí)，使用統(tǒng)一定義就變得非常重要了。因?yàn)樘烊唬▋?nèi)源性）的人類(lèi)IgG1，IgG2和IgG4的半衰期大約在21-25天左右，五個(gè)半衰期大約等于16周。如果ADA只被藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生，并且從未被重新刺激或增強(qiáng)（一種"瞬時(shí)態(tài)"抗體），它將受人體的天然清除機(jī)制的約束。因此，ADA預(yù)計(jì)將在五個(gè)半衰期之后被完全清除（實(shí)際上只剩下微不足道的3%）。因此，可以用此現(xiàn)象區(qū)分瞬時(shí)性（血清返還sero-reverting）與持續(xù)性ADA，并建議用以下方法來(lái)評(píng)估ADA的持續(xù)時(shí)間:
• 瞬時(shí)性 ADA 響應(yīng)：
–藥物治療引起的ADA在治療或后續(xù)觀察期間只在一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)到（不包括最后一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)，除非在之后被證明無(wú)法檢測(cè)到），否則應(yīng)視為持續(xù)性的，或：
–藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期，如果有的話）有兩個(gè)或兩個(gè)以上采樣時(shí)間點(diǎn)被檢測(cè)到，其中第一個(gè)和最后一個(gè)ADA陽(yáng)性樣本（無(wú)論中間有任何陰性樣本）是小于16周的時(shí)間段間隔，并且受試者在最后一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)是ADA陰性。
• 持續(xù)性 ADA 響應(yīng)：
–藥物治療引起的ADA在治療期間（包括隨訪期）有兩個(gè)或兩個(gè)以上采樣時(shí)間點(diǎn)被檢測(cè)到，其中第一個(gè)和最后一個(gè)ADA陽(yáng)性樣本（無(wú)論中間有任何陰性樣本）間隔有16周或更長(zhǎng)，或：
–藥物治療引起的ADA發(fā)生率僅在治療研究期的最后一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)，或者與上一個(gè)ADA陰性的間隔不到16周的采樣時(shí)間點(diǎn)。雖然很少見(jiàn)，但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主導(dǎo)地位，則應(yīng)用5周（而不是16周）的時(shí)間段來(lái)修改瞬時(shí)性和持續(xù)性ADA的定義。這是因?yàn)镮gG3和IgA的半衰期比其他IgG短（IgG3為7天，IgM和IgA為5天）。
請(qǐng)注意，治療增強(qiáng)的ADA被排除在ADA動(dòng)力學(xué)分析之外，因?yàn)檫@種類(lèi)型的免疫反應(yīng)在機(jī)制上有所不同。在預(yù)先存在的ADA非常普遍的情況下，單獨(dú)描述增強(qiáng)ADA的動(dòng)力學(xué)可能很有用。這時(shí)，無(wú)需將ADA響應(yīng)分為瞬時(shí)性（transient）和持續(xù)性響應(yīng)。計(jì)算ADA的中位持續(xù)時(shí)間和四分位數(shù)（Q1和Q3）后就可以分別描述50%、25%和75%的ADA陽(yáng)性受試者的ADA持續(xù)時(shí)間。四分位數(shù)方法可以更好地闡明ADA持續(xù)時(shí)間與臨床效應(yīng)之間的關(guān)系（如果有的話）。最后一點(diǎn)，將瞬時(shí)性和持續(xù)性抗體分別定義為在研究結(jié)束前消失和在最后研究時(shí)間點(diǎn)仍然存在的抗體，是不太合適的，這是因?yàn)樗矔r(shí)性和持續(xù)性ADA的定義將取決于臨床研究的長(zhǎng)度，而并非ADA實(shí)際持續(xù)的時(shí)間。如果使用這樣的定義，較長(zhǎng)的臨床研究會(huì)將ADA的性質(zhì)偏頗地判斷為"瞬時(shí)性抗體"。
• NAb 發(fā)生率和動(dòng)力學(xué)：
當(dāng)研究結(jié)果表明：受試者可以根據(jù)他們是否擁有NAb與non-NAb 而分組時(shí)，可以運(yùn)用上文所述方式，分別詳細(xì)考察每個(gè)組NAb的發(fā)生率和動(dòng)力學(xué)。
• 交叉反應(yīng)性：
當(dāng)生物藥物分子與內(nèi)源性蛋白（全部或部分）相同或幾乎相同時(shí)，評(píng)估ADA與內(nèi)源性蛋白的交叉反應(yīng)性非常重要，因?yàn)槿藗冊(cè)絹?lái)越擔(dān)心這種ADA可能導(dǎo)致以?xún)?nèi)源性蛋白質(zhì)耗盡為特征的自身免疫性綜合征。將具有交叉反應(yīng)性的ADA和對(duì)藥物分子的ADA滴度和動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較會(huì)有助于評(píng)估相關(guān)疾病的惡化。
圖2.治療引起的ADA發(fā)生動(dòng)力學(xué): 一個(gè)研究實(shí)例中的瞬時(shí)和持續(xù)ADA免疫反應(yīng)的發(fā)展。每一點(diǎn)表示在所示發(fā)病時(shí)間出現(xiàn)ADA的受試者的百分比，其持續(xù)時(shí)間可能是短暫的或持久的。在此示例中，10%的受試者有 2個(gè)月的ADA始發(fā)時(shí)間，其中4%具有瞬時(shí)性ADA響應(yīng)，6%具有持續(xù)性 ADA響應(yīng)。類(lèi)似的，在6個(gè)月的ADA始發(fā)時(shí)間，0.5%有瞬態(tài)ADA響應(yīng)，5.5%有持續(xù)的ADA響應(yīng)。該圖的橫軸也可以使用劑量。
可以使用替代方法描述這些ADA的屬性。但是需注意的是，主觀性的術(shù)語(yǔ)應(yīng)該避免，因?yàn)樗鼈兛赡鼙诲e(cuò)誤地解釋為暗示與臨床效應(yīng)某種程度的關(guān)聯(lián)性。例如，ADA陽(yáng)性人群的滴度可以報(bào)告為中位數(shù)和四分位數(shù)范圍（IQR），但不宜使用諸如“高”或“低”等詞語(yǔ)，因?yàn)槿藗兛赡苠e(cuò)誤地認(rèn)為高滴度的抗體與臨床效應(yīng)相關(guān)（即引起不良事件），而低滴度的抗體則不會(huì)（即良性）。
圖3.ADA滴度動(dòng)力學(xué)。研究中隨時(shí)間變化的這種滴度圖有助于確定ADA水平在治療過(guò)程中是否隨時(shí)間而變化。每個(gè)框圖表示滴度范圍、Q1、中位數(shù)（Q2）、Q3，不包括異常值（星標(biāo)）。
ADA數(shù)據(jù)可以酌情以表格、文本或圖像等形式顯示。其中，以表格形式提供原始數(shù)據(jù)可以幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠進(jìn)行獨(dú)立的分析，以驗(yàn)證所提交的結(jié)果。當(dāng)在表格中提供樣本分析結(jié)果時(shí)，最好包括：受試者識(shí)別號(hào)、臨床站點(diǎn)識(shí)別號(hào)（姓名或編號(hào)）、計(jì)劃的隨訪或給藥訪問(wèn)（預(yù)定時(shí)間點(diǎn)）、給藥劑量/頻率、樣本采集日期（實(shí)際時(shí)間點(diǎn)）、測(cè)定的藥物血清濃度、樣本ADA的狀態(tài)和滴度、中和能力狀態(tài)等。ADA陽(yáng)性受試者數(shù)量很少的研究可能會(huì)限制某些數(shù)據(jù)分析的進(jìn)行。
總結(jié)與前瞻
此文為本《蛋白質(zhì)和多肽藥物臨床免疫原性的評(píng)估和報(bào)告》系列的第一篇，包含相關(guān)定義和術(shù)語(yǔ)、ADA免疫反應(yīng)的特點(diǎn)以及其臨床相關(guān)性分析。后續(xù)文章將涉及ADA狀態(tài)與PK/PD，臨床安全性和療效的關(guān)系。
特別聲明
本文如有疏漏和誤讀相關(guān)指南和數(shù)據(jù)的地方，請(qǐng)讀者評(píng)論和指正。所有引用的原始信息和資料均來(lái)自已經(jīng)發(fā)表學(xué)術(shù)期刊、官方網(wǎng)絡(luò)報(bào)道等公開(kāi)渠道，不涉及任何保密信息。參考文獻(xiàn)的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價(jià)值的文獻(xiàn)及其評(píng)估。
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博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專(zhuān)業(yè)成熟的臨床研究隊(duì)伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項(xiàng)目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析、生物樣本檢測(cè)在內(nèi)的臨床試驗(yàn)全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶(hù)超1000家，完成800多項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，助力客戶(hù)獲得新藥證書(shū)60多項(xiàng)、生產(chǎn)批件超過(guò)80項(xiàng)。在有豐富的臨床試驗(yàn)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，服務(wù)項(xiàng)目涵蓋臨床研究各個(gè)領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨(dú)特的臨床服務(wù)體系。
博濟(jì)醫(yī)藥在全國(guó)設(shè)有40多個(gè)臨床監(jiān)查網(wǎng)點(diǎn)，與全國(guó)近600個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)展開(kāi)合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時(shí)性、管理臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范性。
