藥物相互作用（DDI，即Drug-Drug Interaction）是指一種藥物的效應(yīng)受到另一種藥物、食物或者環(huán)境的影響而發(fā)生改變的現(xiàn)象。在臨床工作中，通常指一種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)被另一種藥物改變。
例如巴比妥類藥物、雷尼替丁和西咪替丁等可使奧硝唑加速消除而降效，并且還影響身體的凝血功能。臨床上常見(jiàn)的藥物相互作用例子還有很多，稍有疏漏就將改變藥物的藥理效應(yīng)或毒副作用，對(duì)患者本身造成一定的安全隱患。
對(duì)于藥物研發(fā)而言，有哪些途徑可以減少DDI的發(fā)生？DDI臨床研究的要點(diǎn)又是什么？其中哪些要點(diǎn)是值得我們?nèi)ヌ貏e關(guān)注和思考的呢？
日前，博濟(jì)醫(yī)藥董事、副總經(jīng)理、首席醫(yī)學(xué)官朱泉作客“博濟(jì)研語(yǔ)”直播間，以《新藥開(kāi)發(fā)中的DDI研究》為題，帶領(lǐng)廣大網(wǎng)友從DDI研究的背景意義出發(fā)，通過(guò)理論和實(shí)例講述新藥開(kāi)發(fā)中DDI研究的定義、體外和臨床研究的研究要求和研究要點(diǎn)，并同廣大網(wǎng)友分享DDI研究中的特殊考慮、法律法規(guī)的相關(guān)要求和尺度等。
直播伊始，朱泉就向廣大網(wǎng)友介紹了DDI研究在新藥開(kāi)發(fā)中不可或缺的重要地位?！癉DI研究貫穿了整個(gè)新藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)，其重要性不言而喻。”
在朱泉看來(lái)，早年的新藥研發(fā)比較簡(jiǎn)單，對(duì)DDI的重視程度也不夠?！霸缒甑膭?chuàng)新藥研究，對(duì)藥物之間相互作用的研究這一過(guò)程重視程度不夠，甚至出現(xiàn)了藥品在上市后被撤回的情況。
隨后，朱泉援引“鹽酸米貝拉地爾”案例，說(shuō)明了通過(guò)DDI研究來(lái)保證藥物的安全性和合理用藥的重要性。
“鹽酸米貝拉地爾這款藥半衰期長(zhǎng),且患者服用后副性肌力作用弱，下肢浮腫較輕，單從藥效上看是一款難得的好藥。但由于其口服幾乎完全代謝，通過(guò)酯酶催化水解和細(xì)胞色素CYP3A4介導(dǎo)氧化兩大路徑代謝，但藥物本身又強(qiáng)抑制CYP3A4代謝途徑，增加了母體化合物的生物利用度和半衰期，導(dǎo)致了嚴(yán)重的藥物相互作用，上市不到一年就自愿撤市了?！?/span>
除了上述提及的嚴(yán)重藥物相互作用的評(píng)估外，DDI研究亦是藥物開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)的重要方法論。在直播中，朱泉特意列舉了克力芝和阿莫西林/克拉維酸兩個(gè)案例來(lái)說(shuō)明基于DDI研究進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)幫助藥物提高療效、降低安全性風(fēng)險(xiǎn)。
“我們應(yīng)當(dāng)把DDI研究作為一種工具，去解決有關(guān)藥物吸收、藥物代謝、藥物分布、藥物排泄等過(guò)程的問(wèn)題，把新藥的藥動(dòng)學(xué)特征、藥效學(xué)和安全性評(píng)價(jià)結(jié)合在一起，去弄清楚整個(gè)新藥的作用機(jī)制、作用途徑、代謝途徑、排泄途徑、有效性和安全性問(wèn)題的全過(guò)程，而不是單純?cè)谂R床上做幾個(gè)聯(lián)合用藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究?！敝烊a(bǔ)充道。
在隨后的直播中，朱泉對(duì)新藥開(kāi)發(fā)中的DDI分類做了詳實(shí)的介紹。在他眼中，DDI大致可分為4類：藥劑學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用、藥動(dòng)學(xué)相互作用和其他類型的相互作用，其中藥動(dòng)學(xué)是最重要的DDI研究領(lǐng)域。
藥動(dòng)學(xué)DDI研究涉及頗多內(nèi)容，其中最主要的研究?jī)?nèi)容是：藥物代謝酶介導(dǎo)的藥物相互作用、轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用。朱泉對(duì)這一部分涉及到的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體以及體外評(píng)估做了專門的介紹。
“通過(guò)體外評(píng)估，我們可以判斷藥物是通過(guò)哪些酶去代謝的，該藥物會(huì)抑制或誘導(dǎo)了哪些酶，借此也可以弄清楚該藥物在人體內(nèi)的代謝途徑。除此之外，我們還可以借助酶在人種間或者個(gè)體間的差異來(lái)判斷在不同人身上該藥物所起的作用可能是更強(qiáng)或是更弱，是否需注意特殊用藥等問(wèn)題?！?/span>
緊接著，朱泉對(duì)臨床中的DDI研究方法也展開(kāi)了介紹，主要分為基于指針?biāo)幬锏腄DI研究、基于臨床合并用藥的DDI研究、基于模型的DDI研究這三種。
基于指針?biāo)幬锏腄DI研究
與指針?biāo)幬锖喜⑹褂?，通過(guò)藥動(dòng)學(xué)改變，獲得代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體與在研藥物的相互作用特征；
基于臨床合并用藥的DDI研究
對(duì)于并非常見(jiàn)代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)，但臨床治療常常需要聯(lián)合使用的藥物，需評(píng)價(jià)藥動(dòng)學(xué)及及可能的藥效學(xué)甚至安全性的相互影響。
基于模型的DDI研究
如生理藥動(dòng)學(xué)模型（PBPK）。先用強(qiáng)抑制劑/誘導(dǎo)劑的臨床DDI藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)充分驗(yàn)證該P(yáng)BPK模型，然后再用驗(yàn)證后的PBPK模型預(yù)測(cè)中等或弱抑制劑/誘導(dǎo)劑的影響。
在談到建模的作用和意義時(shí)，朱泉如是說(shuō)道，“建模可以預(yù)計(jì)到一些在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有預(yù)估到的人群可能出現(xiàn)的問(wèn)題，甚至對(duì)做種族間的、人種間的橋接，做年齡范圍的擴(kuò)大，做兒童用藥的推廣，預(yù)測(cè)臨床合并用藥會(huì)有什么結(jié)果等，都具有臨床指導(dǎo)作用。”
在直播的尾聲，朱泉也對(duì)未來(lái)的藥學(xué)研究發(fā)展給出了自己的展望。“隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、研究手段的進(jìn)步、建模以及模型推導(dǎo)方法的改進(jìn)，基于定量藥理學(xué)、基于模型的臨床研究將是大勢(shì)所趨，它將減少新藥研發(fā)過(guò)程中的投入和大幅減小試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)，提高新藥研究的效率，保證用藥的安全性?！?/span>
