2020年10月21日，美國司法部向普渡制藥（Purdue Pharma）開出一張高達83億美元的天價罰單。
盡管普渡制藥在業(yè)界并不知名，但被美國28個州聯(lián)合起訴、身負 1600多件官司的它卻一直是FBI的“?？汀薄?/span>
普渡制藥
圖源：Wikipedia
如今，普渡制藥終于迎來了自己的終局：公司宣布破產(chǎn)，承認三項重罪（包括共謀欺詐美國罪、違反《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》罪、共謀違反聯(lián)邦反回扣法罪），并認罰約合人民幣550億的巨額賠償金。
然而，在這場置普渡制藥于死地的風波背后，并不是什么驚天動地的大事件，源頭僅是一顆不起眼的小藥片。
普渡制藥的發(fā)跡史，要追溯到上世紀50年代。
彼時，有三個年輕人懷著雄心壯志來到了位于康涅狄格州郊外的小型制藥公司，他們盤下了這家小公司，把它當作了夢開始的地方。
這三個年輕人，便是日后美國最富有家族榜單上的?？?，薩克勒（Sackler）家族的三兄弟。
薩克勒家族三兄弟
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通過近20年的苦心鉆研，薩克勒三兄弟先是研發(fā)出了一款名為美施康定（MS Contin）的止痛藥。MS 是硫酸化嗎啡的縮寫，Contin 則指的是普渡獨家研制的一種緩釋配方，它可以讓藥片里的高劑量嗎啡緩慢地被身體吸收，延長藥效。
不同劑量的美施康定
圖源：Drugs.com
美施康定主要被推廣用于癌癥止痛，上市后在歐美等國取得了巨大的成功，成為了普渡制藥的主打產(chǎn)品。
但到了1990年，風頭正盛的美施康定面臨專利即將過期，為了能夠繼續(xù)保持高增長收益，薩克勒三兄弟決定利用羥考酮簡單的合成技術(shù)和低廉的成本，實施“舊衣?lián)Q新裝”。
他們將美施康定中的緩釋專利Contin部分保留，再將硫酸化嗎啡換成羥考酮，于是，普渡制藥真正的“明星產(chǎn)品”——口服緩釋型羥考酮，奧施康定（OxyContin）就此誕生。
而奧施康定正是前文所指的那顆不起眼的小藥片。
羥考酮分子式
在決定采取羥考酮 + Contin的配方后，普渡投入了超過4000 萬美元研發(fā)費用進行臨床試驗。
圖源：Drugs.com
首批使用奧施康定的病人是1989年在波多黎各兩家醫(yī)院接受腹部和婦科手術(shù)后康復(fù)的婦女。在這項由普渡制藥設(shè)計、監(jiān)督、并出資的臨床研究中，90名女性被給予單劑量的藥物，而其他病人則被給予短效止痛藥或安慰劑。
這項研究的結(jié)果給了人們希望：奧施康定比短效止痛藥安全、緩解疼痛、持續(xù)時間更長。
然而，根據(jù)FDA對這項研究的分析，超過三分之一的女性在用藥后不到八小時就開始抱怨疼痛，大約一半的女性12小時后到下一劑量前需要服用更多的止痛藥。
而另外一項臨床試驗也顯示，15名慢性疼痛患者中有8人需要改為8小時給藥，因為每天服藥兩次并不能充分的緩解疼痛。
這也就意味著，雖然奧施康定的止痛效果是肯定的，止痛持續(xù)時間也確實變長了，但是，還遠遠沒有人們希望的那樣長。
盡管如此，普渡制藥還是以這些試驗為依據(jù)，向FDA提出專利和上市申請，并將奧施康定描述為一種醫(yī)學(xué)上的突破，「大約 90% 的患者可以止痛 12 小時」。
或許是研究的缺陷，或許是有意的忽視，1995年12月，F(xiàn)DA竟然批準了奧施康定上市。
1995年，美國疼痛學(xué)會的主席詹姆斯 · 坎貝爾（Dr. James Campbell）開創(chuàng)了一個全新的理論：疼痛是第五種生命體征。他認為，提高醫(yī)療質(zhì)量就意味著我們需要評估并治療疼痛，應(yīng)該像監(jiān)測心率和血壓一樣理所當然地控制疼痛。
《紐約時報》曾在關(guān)于奧施康定的專題報道中指出，奧施康定之所以在當年能夠順利獲得 FDA 批準，正是因為普渡乘上了一陣席卷西方醫(yī)學(xué)界的狂風：第五生命體征——疼痛。
幾種常見的疼痛量表
圖源：Healthline
這一背景使得奧施康定幾乎一出生就含著“金湯匙”。
在FDA審批通過奧施康定說明書的警告欄里出現(xiàn)了這樣一句話：“奧施康定藥片所提供的延遲吸收機制，被認為能減少藥物濫用的風險?！?/span>
在此之前，類似陳述從未出現(xiàn)在麻醉類管制藥品的說明書中。FDA沒有要求普渡對此提供任何支持數(shù)據(jù)和研究報告，就批準了這個不同尋常的標示。
當年FDA審批奧施康定申請書的主管柯蒂斯·萊特（Curtis Wright)，在2017年接受《紳士》雜志采訪時說，那時人們普遍相信，緩釋配方本身就具有較小的濫用可能，而防止濫用的措施必須與確保慢性痛癥得到緩解相平衡。
支持這個說法的，只有普渡和阿片藥物支持者的一個理論：緩釋劑型可以讓藥物在較長時間里維持平穩(wěn)的體內(nèi)濃度，因此可大大降低“即釋型羥考酮”因濃度在體內(nèi)劇烈波動而導(dǎo)致上癮的危險。況且緩釋藥物見效慢，被用來滿足毒癮的可能很小。
是年 12 月，奧施康定通過審批，正式問世。同時，FDA 批準奧施康定的使用范圍不再局限于癌癥患者，而是擴大到幾乎所有慢性病疼痛，包括關(guān)節(jié)炎和背部疼痛。
一經(jīng)FDA允許奧施康定上市，普渡便掀起了一場瘋狂的營銷。為了盡快提高大眾的熟知度，他們“巧妙”地透露著非常具有誘惑力的信息：服用一次，將能夠維持長達12個小時的止痛效果。
這足足比市面上其它同類藥的效果高出兩倍之多。而其他的一般每天服用4-6次，病人半夜還會被痛醒起來吃藥。
奧施康定宣傳冊
圖源：YouTube 視頻截圖
除了直擊用戶痛點的廣告外，產(chǎn)品要想賣得好，還得從有權(quán)利開出這款新藥的醫(yī)生身上下手。
普渡的醫(yī)藥代表隊伍從1996年的318人增至2000年的671人，最高時曾超過1000人。他們帶著印著產(chǎn)品商標的各種小禮品和宣傳光碟，穿梭于各大醫(yī)院和診所，向醫(yī)生們介紹這個“突破性新藥”，一個可以用來緩解幾乎任何疼痛的藥物：不單是癌癥和術(shù)后疼痛，腰痛、關(guān)節(jié)痛、牙痛、頭痛、纖維性肌肉痛、還有各種內(nèi)外傷痛等，只要是持續(xù)好幾天的，奧施康定都是最佳選擇。
而對于醫(yī)生來說，適應(yīng)多種病癥、長時間緩釋意味著可以少開不少處方，也更容易進行患者管理。
短短五年時間，普渡在佛羅里達州、亞利桑那州和加利福尼亞州等度假勝地舉辦了 40 多次疼痛管理講座。這些講座上，不單有普渡贊助的專家來推廣疼痛治療研究，還有晚宴、溫泉、高爾夫等消遣和享受，并全部由公司買單。
普渡公司給醫(yī)生的禮品
圖源：Nytimes
據(jù)統(tǒng)計，有超過 5000 名醫(yī)生、藥劑師和護士參加了這些免費的座談會。有分析顯示，這些醫(yī)生和沒參加講座的醫(yī)生相比，會多開出兩倍以上的奧施康定處方。
就這樣，奧施康定的營銷在所有阿片類藥物里名列前茅。1996 年當年，普渡就提前四個月完成了全年的銷售額，2008 年后銷售額穩(wěn)定在 20 億美元之上，巔峰的 2010 年則超過 30 億美元。
奧施康定上市后銷售額猛增
圖源：Latimes
普渡背后的薩克勒家族更是賺得盆滿缽滿。直到現(xiàn)在，凈資產(chǎn)超 140 億美元的薩克勒家族仍名列美國最富有家族排行榜，他們也是榜單中唯一一個以醫(yī)藥發(fā)家的家族。
但薩克勒家族的造富神話，對于普通人來說，或許是一場噩夢。
巨大的商業(yè)成功背后卻有著一系列可怕的隱患：自從該藥問世以來，公司陸續(xù)收到了不少醫(yī)生的投訴，稱止痛效果達不到12個小時。普渡公司卻對此視而不見，一直堅持12小時止痛效果的營銷宣傳。
眼看紙包不住火，他們開始通過各種手段鼓勵醫(yī)生在開藥時，不斷加大單次服用劑量。這樣做是為了盡量不要讓病人們增加服藥次數(shù)，維持12小時止痛效果。對于很多病人來說，“奧施康定”止痛效果根本不能達到12小時。實際情況是僅僅在6-8小時就失去了止痛效果，而加大劑量的方式對患者來說無疑是危險的，甚至是致命的。
與其他阿片類藥物類似，過量服用奧施康定的患者也不可避免地出現(xiàn)了恐怖的戒斷反應(yīng)。一旦沒有服用奧施康定則全身劇烈疼痛、并伴隨著惡心、焦慮、暴躁、失眠，甚至昏迷、失去意識等等癥狀。這樣一來，許多患者一旦離開藥物便活不下去了，疼痛難忍時只能不斷地加大藥物的劑量。
就這樣，奧施康定的濫用和上癮逐漸滋生，一發(fā)不可收拾。原本奧施康定是必須整片吞服，不得掰開、咀嚼或研磨，否則會導(dǎo)致里面羥考酮的快速釋放與潛在致死量的吸收?？善恍┎环ǚ肿訁s發(fā)現(xiàn)只要將止痛藥磨碎，通過鼻子吸入或注射，會找到吸毒的快感。
由于當時在美國的許多鄉(xiāng)村，麻醉品的使用不需要特殊處方，憑普通處方便可在外直接購買。如此松懈的管理，也致使奧施康定被當作毒品替代品在一些癮君子中使用。
到2000年，美國的鄉(xiāng)村地區(qū)關(guān)于吸食奧施康定而導(dǎo)致的犯罪行為數(shù)量開始暴漲。正因如此，奧施康定還獲得了“鄉(xiāng)村海洛因”的專屬稱號。據(jù)統(tǒng)計，在將近20多年來，超過7百萬美國人濫用“奧施康定”。其中，超過一半的長期服用“奧施康定”的病人所服用的劑量，都是危險的高劑量。
自1999年以來，超過20萬人死于過量服用“奧施康定”和其它類似止痛藥。過量服用奧施康定者會突然失去意識昏迷，普渡也因此被不斷告上了法庭，不只訴訟纏身還成為了千夫所指。
奧施康定成為「鄉(xiāng)村海洛因」
圖源：YouTube 視頻截圖
2001 年，F(xiàn)DA 對奧施康定作出「黑框警告」，這是 FDA 對處方藥最嚴重的警告，意味著奧施康定存在嚴重甚至危及生命的風險。
2007 年，弗吉尼亞州檢察官首次起訴普渡制藥，認為它在推廣奧施康定時，使用了錯誤的標語，意指奧施康定成癮性低于其他止痛藥；同時引導(dǎo)培訓(xùn)銷售代表，在阿片類藥物風險問題上誤導(dǎo)醫(yī)生。
普渡制藥承認了以上指控，并支付 6.3 億美元罰金。隨后，針對普渡的訴訟一個接一個出現(xiàn)，受害人及家屬、公益組織、聯(lián)邦政府……截至今年，已累計超過 1600 起。
痛定思痛的美國開始作出改變。
2019 年，普渡制藥宣布破產(chǎn)，但以奧施康定為代表的阿片類藥物濫用，早已演變成美國歷史上「最嚴重的公共衛(wèi)生危機」。
回顧整個事件，我們似乎很難找出明確的「兇手」。無論是薩克勒家族、普渡制藥、FDA、美國疼痛學(xué)會，都并非那個唯一的始作俑者。
美國的阿片危機就像一場流行病，有著獨特的自然歷史。衛(wèi)生保健系統(tǒng)、監(jiān)管制度、文化和社會經(jīng)濟……在一些機遇和巧合下，它們被時代裹挾著前進，共同造就了這場悲劇。
悲劇的結(jié)果，最終由人民買單。
那么，貫穿始終的奧施康定，它的誕生注定是錯誤的嗎？
奧施康定
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事實上，羥考酮自 1917 年首次應(yīng)用于臨床至今，已有擁有近百年歷史，是一種早已十分成熟的鎮(zhèn)痛成分。而羥考酮衍生出的鎮(zhèn)痛類藥物，至今還在被臨床廣泛應(yīng)用于癌痛的治療。
疼痛是否該被作為「第五種生命體征」？醫(yī)學(xué)界至今仍有爭論。反對的聲音認為，疼痛只是一種信號，過度治療很有可能帶來藥物濫用的風險；但不可否認的是，隨著鎮(zhèn)痛藥物的更新和發(fā)展，臨床醫(yī)學(xué)仍在不斷探索針對腫瘤等絕癥的姑息治療方案。
奧施康定并沒有錯，錯的是濫用藥物的人。
在宣布破產(chǎn)后，薩克勒家族被查出曾向海外轉(zhuǎn)移百億資產(chǎn)，而宣布破產(chǎn)的普渡制藥也早已改頭換面，在亞洲、南美、非洲粉墨登場，試圖以同樣的方式續(xù)寫自己的「銷售神話」……
為撫慰疼痛而誕生的藥物，絕不能再成為另一場悲劇的導(dǎo)火線。
本文部分內(nèi)容來自于丁香園、紐約時報、洛杉磯時報、北美留學(xué)生日報
