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博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司
股票代碼為(300404)創(chuàng)建于2002年,2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市,是一家為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、保健品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新技術(shù)企業(yè),同也提供藥品上市許可持有人(MAH)服務(wù)。
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公司擁有近3000平米的現(xiàn)代化辦公場(chǎng)所,匯聚了超1000名經(jīng)驗(yàn)豐富,學(xué)識(shí)淵博,思維敏捷的中高級(jí)醫(yī)藥研究人才和注冊(cè)法規(guī)專家。
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行業(yè)動(dòng)態(tài)
不可忽視!新冠肺炎伴發(fā)不同程度肝臟損傷!
作者:高文 時(shí)間:2020-02-28 來源:博濟(jì)醫(yī)藥

2019年底以來的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情引發(fā)了世界各國(guó)政府和科學(xué)家的強(qiáng)烈關(guān)注,其中COVID-19臨床基礎(chǔ)研究已經(jīng)成為國(guó)際醫(yī)學(xué)界的一項(xiàng)最緊迫和重大的課題。越來越多數(shù)據(jù)和證據(jù)表明,新型冠狀病毒(2019-nCoV)不僅僅靶向并感染肺部,它還可能直接或者間接損傷多器官,導(dǎo)致多器官功能障礙。


博濟(jì)醫(yī)藥創(chuàng)新藥研發(fā)服務(wù)中心副研究員高文博士收集和匯總了最新發(fā)表的文獻(xiàn),為大家分享了2019-nCoV對(duì)人體肝臟損傷這一主題。






COVID-19患者肝功能異常


自2019年12月以來,中國(guó)、日本、韓國(guó)、意大利、伊朗等國(guó)家相繼爆發(fā)了新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情。截至2月27日,全球累計(jì)確診COVID-19患者已超過80000例,累計(jì)死亡人數(shù)逼近3000人。


一項(xiàng)關(guān)于COVID-19的流行病學(xué)和臨床特征研究統(tǒng)計(jì)了武漢金銀潭醫(yī)院的99名患者的數(shù)據(jù),43例出現(xiàn)不同程度的肝功能異常。ALT或AST均高于正常范圍,其中1例表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損傷(ALT 7590 U/L,AST 1445 U/L)[1]。


另一項(xiàng)305例病人研究發(fā)現(xiàn),有25%和31.9%的患者分別表現(xiàn)出ALT、AST水平異常,2%的患者出現(xiàn)膽紅素水平升高,1例患者ALT(385 U/L)、AST(588 U/L)顯著升高,同時(shí)發(fā)現(xiàn)這例ALP、GGT也顯著升高[2]。


鐘南山院士團(tuán)隊(duì)發(fā)表的1099例確診病例的臨床數(shù)據(jù)研究也發(fā)現(xiàn)ALT、AST異常升高,比率分別為22.2%和21.3%,總膽紅素升高的比率為10.5%,重癥患者肝酶升高更顯著[3]。


另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)52例COVID-19危重患者的病情進(jìn)展和結(jié)局的研究發(fā)現(xiàn),大部分患者存在多器官功能損害,其中肝功能障礙15例(29%),然而這些患者在確診前并無或未診斷慢性肝病病史[4]。

全球首例COVID-19病理解剖報(bào)告稱COVID-19的病理特征與SARS和MERS冠狀病毒感染的病理特征非常相似,COVID-19患者的肝活檢病理標(biāo)本顯示中度微血管脂肪變性以及輕度的肝小葉匯管區(qū)活動(dòng)性炎癥[5]。越來越多證據(jù)表明COVID-9伴發(fā)不同階段和不同程度肝臟損傷。




2019-nCoV肝臟損傷相關(guān)機(jī)制探討


肺部是2019-nCoV最明確最直接的靶器官,但肝臟是否會(huì)被2019-nCoV感染直接導(dǎo)致肝臟損傷是目前關(guān)注點(diǎn)之一。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)、中科院院士樊嘉的團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)肝臟膽管細(xì)胞群ACE2表達(dá)水平與肺泡2型細(xì)胞相當(dāng),較肝細(xì)胞ACE2表達(dá)水平高20倍[16]。由于膽管細(xì)胞在肝再生和免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用,因此膽管細(xì)胞的感染而不是肝細(xì)胞可能是引發(fā)肝臟損傷的原因。

但近期有實(shí)驗(yàn)室通過小鼠半肝切除急性肝損傷模型證實(shí)肝損傷后肝細(xì)胞ACE2的確上調(diào)表達(dá),作者因此假設(shè)新生的肝細(xì)胞攜帶血竇側(cè)表達(dá)的ACE2,從而表現(xiàn)出對(duì)2019-nCoV病毒易感性[17]。但確定肝臟是2019-nCOV的靶器官還需要更多的證據(jù)。

許多學(xué)者探討了細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征(cytokine storm syndrome,CSS)和藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury ,DILI)導(dǎo)致COVID-19患者肝酶的升高。CSS臨床表現(xiàn)包括肝臟腫大以及血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高,目前被認(rèn)為是輕癥向重癥和危重癥轉(zhuǎn)換的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn),同時(shí)也是危重死亡的一個(gè)原因[18]。








促炎細(xì)胞因子如TNF、IL-18可導(dǎo)致肝臟、肌肉、心臟和腎臟等多器官損傷,由肺炎引起的全身性炎癥反應(yīng)與病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用協(xié)同作用也可能是COVID-19引起肝損傷的因素之一[19]。

ACE2在小腸、十二指腸、結(jié)腸有表達(dá),因此腸道系統(tǒng)也可能是2019-nCoV的靶器官。COVID-19以腹瀉、嘔吐作為首發(fā)癥狀的很少見[3],但79.1%(159/201)的患者會(huì)在起病后1~10天開始出現(xiàn)消化道癥狀[2]。另一項(xiàng)社區(qū)獲得性病例分析報(bào)道39.6%(55/139)的患者在起病后6~11內(nèi)表現(xiàn)出胃腸道癥狀[20]。

消化道癥狀部分反映了腸道菌群紊亂,與其相關(guān)內(nèi)毒素血癥、高氨血癥等更有可能與患者血清轉(zhuǎn)氨酶增高、肝臟損傷有關(guān)[21],同時(shí)極有可能導(dǎo)致原有肝臟疾病的進(jìn)一步惡化。

不少專家認(rèn)為,2019-nCoV肝損傷發(fā)病機(jī)理與SARS肝損傷有一定相似性。2003年SARS疫情期間,患者的肝酶異常也很常見。ALT升高出現(xiàn)較早恢復(fù)慢并呈自限性,AST僅有輕微升高且也很快恢復(fù)正常[6],只有少數(shù)SARS病人恢復(fù)后肝功能仍不正常[7]。

SARS患者的肝臟大體解剖會(huì)發(fā)現(xiàn)肝臟不同程度的增大,輕度脂肪變性;病理發(fā)現(xiàn)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞輕度增殖,線粒體腫脹及空泡化,Kupffer細(xì)胞明顯增生,肝臟輕中度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),并且出現(xiàn)肝竇內(nèi)血小板、粒細(xì)胞與Kupffer細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮黏附現(xiàn)象[8, 9]。值得注意的是,3例SARS患者肝組織的冠狀病毒RT-PCR檢測(cè)均呈陽(yáng)性[8]。

此外,國(guó)內(nèi)的6例SARS死亡病例的肝臟超微病理研究中,在肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞等肝臟結(jié)構(gòu)中均發(fā)現(xiàn)冠狀病毒樣顆粒[9]。這些結(jié)果直接證明SARSr-CoV直接感染肝臟可能是導(dǎo)致肝損傷的重要因素之一。




由于SARSr-CoV感染引起的免疫應(yīng)答在肺炎以及急性肺損傷中起著至關(guān)重要的作用[10],肝功能障礙與肺炎的嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性,因此免疫損傷也被認(rèn)為是SARS肝功能障礙的原因之一[11]。低氧血癥以及血管內(nèi)皮損傷等因素可能影響肝臟供血,會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死[12]。此外,SARS患者多伴有代謝性酸中毒、糖代謝異常和內(nèi)毒素等,也可能影響肝臟功能[13]。這些研究成果對(duì)于COVID-19導(dǎo)致肝功能異常的研究可能有重要參考意義。


2019-nCoV肝損傷的
國(guó)家權(quán)威機(jī)構(gòu)舉措


此前,國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的試行第五版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中已明確提出新冠肺炎患者會(huì)出現(xiàn)肝酶異?,F(xiàn)象[14],也有專家呼吁在COVID-19臨床評(píng)估中應(yīng)持續(xù)肝功能監(jiān)測(cè)。

在試行第六版《診療方案》中,雖然仍建議試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林作為抗病毒治療方法,但同時(shí)也明確指出洛匹那韋/利托那韋相關(guān)的肝功能損害問題[15],肝功能異常者應(yīng)慎用利巴韋林。臨床醫(yī)生在患者治療期間以及治愈后非常關(guān)注肝功能的異常及恢復(fù)情況,同時(shí)對(duì)于具有肝臟基礎(chǔ)疾?。ú《拘愿窝?、脂肪性肝病等)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。



小結(jié):

總之,2019-nCoV通過免疫等不同機(jī)理不僅主要引起肺部感染,同時(shí)導(dǎo)致全身多臟器功能障礙,包括肝臟。但目前對(duì)于COVID-19導(dǎo)致肝臟和其它器官損傷的機(jī)制尚不清楚。從臨床意義來講,對(duì)于COVID-19患者尤其是具有肝臟基礎(chǔ)疾病的患者,應(yīng)在治療COVID-19期間以及治愈后密切監(jiān)測(cè)肝臟功能,及時(shí)調(diào)整治療方案,防治繼發(fā)性肝損傷或肝病的不良進(jìn)展。


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14.關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)的通知[2020-02-05].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/3b09b894ac9b4204a79db5b8912d4440.shtml.

15.關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)的通知[2020-02-19].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml.

16.Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection. bioRxiv 2020; posted Feb 04. DOI:10.1101/2020.02.03.931766.

17.關(guān)貴文, 高林, 王建文, et al. 新型冠狀病毒感染肺炎患者肝酶異常的機(jī)制探究. 中華肝臟病雜志 2020, 28(2): 100-106.
18.2月15日15時(shí):國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制介紹藥物研發(fā)和科研攻關(guān)最新進(jìn)展情況[2020-02-15].

http://www.gov.cn/xinwen/gwylflkjz16/index.htm.
19.Xu D, Zhang H, Gong H, et al. Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak: a study based on single-cell transcriptome analysis. Preprints 2020; posted Feb 23, 2020020331.

20.Zhang J, Dong X, Cao Y, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected by SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020; published online Feb 19. DOI: 10.1111/all.14238.

21.孫超, 范建高. 重視新冠肺炎患者肝損傷的防治(愛肝聯(lián)盟)[2020-02-08].

https://mp.weixin.qq.com/s/aPrRESf4PW4FU8iiLZRIyQ.


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