日前，國(guó)家級(jí)期刊《中國(guó)科技產(chǎn)業(yè)》報(bào)道了中科院張?zhí)煊畈┦康目蒲薪?jīng)歷及研發(fā)成果，其主導(dǎo)研究的化藥1類新藥TB47，由此引發(fā)行業(yè)關(guān)注。
值得一提的是，博濟(jì)醫(yī)藥與TB47亦是淵源頗深。去年6月，博濟(jì)醫(yī)藥與廣州呼研所醫(yī)藥科技有限公司簽訂合作協(xié)議，雙方就TB47原料藥與制劑臨床前研究進(jìn)行合作開發(fā)（詳情鏈接：重磅！博濟(jì)醫(yī)藥與廣州呼研所團(tuán)隊(duì)就合作開發(fā)抗結(jié)核1類新藥簽訂協(xié)議！）。目前，TB47項(xiàng)目臨床前研究工作已進(jìn)入GLP安評(píng)階段，待GLP研究完成后，即可向國(guó)家藥監(jiān)局提出IND申請(qǐng)。
以下為《中國(guó)科技產(chǎn)業(yè)》報(bào)道原文：
天下武功，唯快不破。在很多時(shí)候，“快”就是制勝法門。尤其在承載著健康與未來(lái)的生命科學(xué)領(lǐng)域，快意味著生的希望。
但事實(shí)上，無(wú)論新藥研發(fā)、疫苗研制，還是診斷產(chǎn)品開發(fā)，都是場(chǎng)長(zhǎng)周期、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的冒險(xiǎn)。在這樣的情況下，如果有一個(gè)技術(shù)、一種方法，能夠降低成本、加速這個(gè)進(jìn)程，那么它一定備受矚目。
張?zhí)煊钛邪l(fā)出的結(jié)核病（TB，俗稱癆?。┆?dú)特的藥物、疫苗篩選評(píng)價(jià)平臺(tái)，就是由這樣一系列振奮人心的發(fā)明組成。
提速！縮短藥物前期研發(fā)周期
張?zhí)煊睿袊?guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員，呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室結(jié)核病學(xué)組組長(zhǎng)。2005年9月，張?zhí)煊罡懊绹?guó)約翰?霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行博士后研究，課題正是抗TB藥物研究。他的兩位導(dǎo)師都是TB研究領(lǐng)域的執(zhí)牛耳者：一位是世界著名TB研究資深專家、前WHO的TB領(lǐng)域Chairman、全球TB聯(lián)盟顧問(wèn)委員會(huì)成員Jacques H Grosset教授，另一位是參與指導(dǎo)全球幾乎所有TB新藥物臨床前研究和臨床方案設(shè)計(jì)的領(lǐng)域新星Eric Nuermberger教授。一干5年，張?zhí)煊罨貒?guó)，一同帶回的還有扎實(shí)的研究基礎(chǔ)、豐富的研究經(jīng)驗(yàn)以及前瞻性的國(guó)際視野。
人類與TB抗?fàn)幎嗄?，積累了不少經(jīng)驗(yàn)，WHO也推出了6個(gè)月治療敏感TB的標(biāo)準(zhǔn)方案，但因普遍存在的相關(guān)藥物使用周期長(zhǎng)、不良反應(yīng)嚴(yán)重、不規(guī)范使用等問(wèn)題，導(dǎo)致耐藥菌不斷增多，出現(xiàn)了大量耐多藥TB和廣泛耐藥TB，甚至是完全耐藥TB，挑戰(zhàn)日益嚴(yán)峻。
據(jù)世衛(wèi)組織2019年報(bào)告：預(yù)計(jì)全球有25%的人口是潛伏感染TB患者和1000萬(wàn)新發(fā)確診TB患者。目前TB感染在全球范圍內(nèi)仍呈上升趨勢(shì)，其防控仍是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。
抗TB藥物開發(fā)難，身為行業(yè)中人，張?zhí)煊钌钣畜w會(huì)。他認(rèn)為，低下的研發(fā)效率和昂貴、不精準(zhǔn)的藥物篩選評(píng)價(jià)模型是阻礙新藥研發(fā)進(jìn)程的世界性卡脖子問(wèn)題。這要從最開始的化合物篩選開始說(shuō)起。結(jié)核分枝桿菌（Mtb）是引起TB的病原體。判斷一種化合物是否對(duì)Mtb有效，核心是觀察使用后Mtb的增殖和死亡情況。根據(jù)傳統(tǒng)方法，要判斷一種化合物是否有效，需每天給藥，連續(xù)4周，然后將小動(dòng)物殺死，研磨器官、稀釋、鋪平板，再等4-5周后計(jì)數(shù)，進(jìn)而判斷器官菌載量。因操作過(guò)程中容易污染得不到數(shù)據(jù)不提，一個(gè)實(shí)驗(yàn)周期就要3個(gè)月左右。
太慢了！必須提速！2010年回國(guó)后，張?zhí)煊铋_發(fā)出了一種能夠穩(wěn)定自主發(fā)光的Mtb。通過(guò)檢測(cè)自主發(fā)光菌株發(fā)光強(qiáng)度，即可連續(xù)監(jiān)測(cè)活體小鼠體內(nèi)的藥物活性，進(jìn)而判定藥物、疫苗的抗菌能力。無(wú)需漫長(zhǎng)的給藥周期，無(wú)需殺死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，快速、經(jīng)濟(jì)、高效。基于這一成果，張?zhí)煊钆c中科院蘇州醫(yī)工所尹煥才教授合作，研發(fā)出了無(wú)需麻醉即可對(duì)活體發(fā)光小鼠進(jìn)行快速檢測(cè)的儀器，檢測(cè)1只小鼠僅需不到1分鐘。
“我們?cè)囼?yàn)了7種不同的藥物，以水為對(duì)照，結(jié)果驚人地發(fā)現(xiàn)：連續(xù)觀測(cè)活體小鼠1-3天后即可判斷所測(cè)藥物是否具有體內(nèi)活性，包括無(wú)體外活性的吡嗪酰胺?！边@一方法使得驗(yàn)證時(shí)間從3個(gè)月縮短至1-3天。可以通過(guò)對(duì)幾只小鼠的連續(xù)活體監(jiān)測(cè)判斷疫苗是否有效。
對(duì)感染的小鼠進(jìn)行活體、動(dòng)態(tài)、無(wú)創(chuàng)體內(nèi)藥物活性檢測(cè)和評(píng)價(jià)，不僅使用動(dòng)物少，而且更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。更重要的是，該方法簡(jiǎn)便易行，可以進(jìn)行大規(guī)模小鼠體內(nèi)活性直接篩選。
如今，新一代無(wú)抗性標(biāo)記的可穩(wěn)定自主發(fā)光分枝桿菌已獲得發(fā)明專利授權(quán)，并于2018年獲得廣東省專利獎(jiǎng)優(yōu)秀獎(jiǎng)。此外，他建立的驗(yàn)證TB潛伏感染療效的小動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)的新療法已被臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效，于2020年正式進(jìn)入WHO最新版TB指南，是世界范圍內(nèi)療程最短的。
意義更深遠(yuǎn)的是，張?zhí)煊铑I(lǐng)導(dǎo)建立的TB藥物 / 疫苗篩選評(píng)價(jià)平臺(tái)是我國(guó)唯一一個(gè)從體外到巨噬細(xì)胞水平、小鼠體內(nèi)快速篩選評(píng)價(jià)直至潛伏感染模型的完整平臺(tái)。
隨著不斷發(fā)展，該平臺(tái)不僅可用于測(cè)試抗Mtb藥物，更能用于測(cè)試抗其他分枝桿菌類、多種格蘭氏陰性菌等菌藥物。該平臺(tái)的不斷完善和補(bǔ)充，能為藥物研發(fā)提供更高效、準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)方案，極大縮短藥物前期研發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)成本、提高臨床實(shí)驗(yàn)的成功率。
如今，張?zhí)煊钜淹ㄟ^(guò)與國(guó)內(nèi)外多家大學(xué)、科研院所、TB?？漆t(yī)院和企業(yè)的產(chǎn)學(xué)研合作，獲得了多個(gè)具有良好開發(fā)前景的抗Mtb化合物。其中最值得一提的，便是抗TB候選藥物TB47。
提速！縮短耐藥TB療程
面對(duì)越來(lái)越頑固的耐藥TB，臨床上急需抗TB新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機(jī)制的藥物。TB47是一個(gè)有很大潛在成藥性的選擇。
張?zhí)煊畎l(fā)現(xiàn)，自主研發(fā)的TB47能夠通過(guò)作用于分枝桿菌呼吸鏈的QcrB亞基來(lái)阻礙其獲得能量，導(dǎo)致對(duì)其抑制或殺滅，對(duì)麻風(fēng)分枝桿菌和布魯利壞死分枝桿菌殺滅效果尤其明顯。
同時(shí)， 前期臨床前研究發(fā)現(xiàn)，TB47對(duì)于耐藥Mtb體外活性明顯優(yōu)于已上市藥物，同時(shí)其口服吸收利用度超過(guò)90%，口服半衰期達(dá)到36小時(shí)，且在前期毒性實(shí)驗(yàn)中未表現(xiàn)出明顯毒性。
最另人注目的是TB47與專利過(guò)期的老藥聯(lián)用在治療耐藥TB中的優(yōu)異表現(xiàn)：可將耐藥TB療程從9個(gè)月以上縮短到4-5個(gè)月以內(nèi)；可將布魯利壞死病療程從2個(gè)月以上縮短到2周以內(nèi)。
如此不僅可縮短療程，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更在很大程度上降低了耐藥的發(fā)生。
如今，TB47已經(jīng)獲得中國(guó)和美國(guó)專利授權(quán)，并以2000萬(wàn)元人民幣+2%銷售提成的里程碑式的價(jià)格轉(zhuǎn)讓，進(jìn)入全球抗TB藥物研發(fā)管線，其臨床前研究工作已進(jìn)入GLP安評(píng)階段，僅需補(bǔ)充申報(bào)材料后即可申報(bào)臨床批件。
提速！縮短藥敏檢測(cè)時(shí)間
“漫長(zhǎng)的檢測(cè)時(shí)間導(dǎo)致無(wú)法精準(zhǔn)用藥，也是阻礙TB治療和加速耐藥TB出現(xiàn)的主要因素之一”。有多漫長(zhǎng)？張?zhí)煊罱榻B，傳統(tǒng)的羅氏培養(yǎng)法，需4-6周才能出檢測(cè)結(jié)果，BD公司的MGIT 960系統(tǒng)液體培養(yǎng)需5-42天。而Mtb藥敏檢測(cè)則需在利用培養(yǎng)法培養(yǎng)出Mtb之后，獲取菌液或單菌落再進(jìn)行操作。如果可以縮短檢測(cè)時(shí)間，提高藥敏檢測(cè)結(jié)果的特異性、準(zhǔn)確性，將大大提升TB治療和療效監(jiān)測(cè)。
針對(duì)這一需求，張?zhí)煊钛邪l(fā)出了一種可投送自主發(fā)光元件的溫敏型分枝桿菌噬菌體（ARP），可用于Mtb診斷及臨床Mtb菌株快速藥敏實(shí)驗(yàn)。利用這一技術(shù)，他們對(duì)已知藥敏結(jié)果的50株Mtb進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)探索，發(fā)現(xiàn)：“以羅氏比例法和耐藥基因測(cè)序法為標(biāo)準(zhǔn)，ARP法的重復(fù)性為93.7%，靈敏度93.8%-96.8%，特異性90.3%-94.6%，一致率91.5%-95.4%。”重要的是，ARP法僅需1-3天即可獲得藥敏檢測(cè)結(jié)果，大大縮短了檢測(cè)時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)證明，ARP法可以用于異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺等8種藥物的藥敏檢測(cè)，能夠用于檢測(cè)廣泛耐藥TB，具有快速、簡(jiǎn)便、高通量、精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)藥物耐藥程度的特點(diǎn)，且可能監(jiān)測(cè)藥物組合的活性，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
隨著相關(guān)技術(shù)的不斷優(yōu)化，其有望應(yīng)用于臨床樣本的診斷與藥敏檢測(cè)，將極大縮短現(xiàn)有Mtb診斷與藥敏檢測(cè)方法的檢測(cè)時(shí)間，使病人能在短時(shí)間內(nèi)得到精準(zhǔn)治療，降低耐藥TB出現(xiàn)的頻率，減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
目前ARP這一獨(dú)特技術(shù)已獲得國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)，已通過(guò)PCT途徑遞交國(guó)際專利申請(qǐng)，向美國(guó)、日本、巴西、南非、印尼和菲律賓等國(guó)申請(qǐng)專利，其中在南非、巴西、日本已獲得授權(quán)。
任何成功都不是一蹴而就，對(duì)抗TB更是如此。中國(guó)以及世界防控TB的“戰(zhàn)場(chǎng)”上，需要更多像張?zhí)煊钸@樣的先鋒科學(xué)家。他們正以創(chuàng)新為劍，劈開迷霧，破浪前行。
本文部分內(nèi)容來(lái)自于期刊《中國(guó)科技產(chǎn)業(yè)》
