2021年上半年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)27款新藥，其中包括21款新分子實(shí)體藥物，6款生物制品。另外，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了2款細(xì)胞療法。
從疾病領(lǐng)域來看，2021年上半年FDA批準(zhǔn)的新藥仍以腫瘤藥居多，占比45%（13/29），神經(jīng)精神（14%，4/29）、遺傳性疾病（10%，3/29）、生殖泌尿系統(tǒng)疾病7%（2/29）、感染性疾病7%（2/29）等領(lǐng)域也分別有新藥獲批。
從審評方式上看，上半年共有20個(gè)（69%）新藥是以“優(yōu)先審評”的方式獲得FDA批準(zhǔn)上市，包括14款新分子實(shí)體、和6款生物藥。有11個(gè)品種被FDA授予“孤兒藥”資格，占比38%。
上半年獲批的新藥中，有9款屬于First-in-class療法，具體品種如下：
上半年有10款新藥（34.5%）被FDA授予突破性療法（BTD）資格，包括5個(gè)生物制品，占上半年獲批生物制品的63%。另有5個(gè)獲得BTD資格的是小分子藥物，占到今年獲批小分子藥物的24%。
以下為10款突破性療法簡單介紹：
特泊替尼（tepotinib）
適應(yīng)癥：治療攜帶MET基因第14號外顯子（MET ex14）跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者，這類侵襲性肺癌患者通常是老年人，預(yù)后較差。目前臨床迫切需要能夠產(chǎn)生持久抗腫瘤活性的靶向療法以改善這種挑戰(zhàn)性疾病患者的生活。
2月3日，德國默克（Merck KGaA）旗下EMD Serono宣布，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)口服MET抑制劑特泊替尼（tepotinib，EMD 1214063，Tepmetko）上市，用于治療攜帶MET外顯子14（METex14）跳躍變異的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。
特泊替尼（tepotinib）是全球上市的第一款MET抑制劑（于2020年3月由日本厚生勞動省首先批準(zhǔn)上市），F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第二款MET抑制（第一款為卡馬替尼）；同時(shí)是FAD批準(zhǔn)的第63個(gè)小分子激酶抑制劑，也是FDA在2021年批準(zhǔn)的第1個(gè)小分子激酶抑制劑。
這一批準(zhǔn)基于一項(xiàng)有152名攜帶METex14跳躍變異的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者參與VISION 2期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)結(jié)果顯示：替波替尼（tepotinib）在初治和經(jīng)治患者中的總緩解率均達(dá)到43%。初治和經(jīng)治患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為10.8個(gè)月（95% CI，6.9-NE）和11.1個(gè)月（95% CI，9.5-18.5）。67%的初治患者和75%的經(jīng)治患者的緩解持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月以上，30%的初治患者和50%的經(jīng)治患者的緩解持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月以上。
特泊替尼（tepotinib）是默克內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的一種口服MET激酶抑制劑，可強(qiáng)效、高度選擇性抑制由MET（基因）改變——包括MET第14號外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增或MET蛋白過表達(dá)引起的致癌信號，具有改善攜帶這些特定MET改變的侵襲性腫瘤患者治療預(yù)后的潛力。除了NSCLC之外，默克也正在積極評估特泊替尼（tepotinib）聯(lián)合新療法治療其他腫瘤適應(yīng)癥。
umbralisib
適應(yīng)癥：用于治療之前至少接受過一種基于抗CD20治療方案的復(fù)發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)成人患者和之前至少接受過三線全身治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)成人患者。
Umbralisib由TG公司開發(fā)，是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批上市的每日口服1次的磷酸肌醇3激酶(PI3K ) δ和酪蛋白激酶1 (CK1) ε抑制劑。PI3K-δ在支持細(xì)胞增殖和生存、細(xì)胞分化、細(xì)胞間運(yùn)輸和免疫方面發(fā)揮重要作用，在正常和惡性b細(xì)胞中都有表達(dá)。CK1-ε是一種癌蛋白翻譯調(diào)節(jié)因子，與癌細(xì)胞包括淋巴惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此前，umbralisib治療MZL適應(yīng)癥曾獲FDA突破性療法認(rèn)定，上市申請也被納入優(yōu)先審評。umbralisib也被授予治療MZL和FL的孤兒藥認(rèn)定 (ODD)。
umbralisib分子結(jié)構(gòu)式
MZL和FL適應(yīng)癥的加速獲批是基于一項(xiàng)II期UNITY-NHL (NCT02793583)研究的總緩解率（ORR）數(shù)據(jù)。UNITY-NHL研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽，多中心，雙隊(duì)列研究，2個(gè)隊(duì)列分別招募了69例 MZL患者和117 例FL患者，受試者接受每日口服1次umbralisib（800mg）治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。研究結(jié)果表明，MZL患者的總緩解率（ORR）為49% ，完全緩解率（CR）為16%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到。FL患者ORR為43%，CR為3.4%，DOR為11.1個(gè)月。
lisocabtagene maraleucel
適應(yīng)癥：治療成人復(fù)發(fā)或難治性大b細(xì)胞淋巴瘤。
2021年2月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了lisocabtagene maraleucel用于經(jīng)≥2線全身治療的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤和3B級濾泡性淋巴瘤患者。
在192例可評估療效的患者中，根據(jù)獨(dú)立審查委員會（IRC）評估的總體緩解率（ORR）為73％（95％CI：67-80），完全緩解（CR）率為54％（95％CI：47-61）。至第一次緩解的中位時(shí)間為1個(gè)月。在104例達(dá)到CR的患者中，有65％的患者緩解持續(xù)了至少6個(gè)月，62％的患者緩解持續(xù)了至少9個(gè)月。CR患者的估計(jì)中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）未達(dá)到（95％CI：16.7-NR），部分緩解（PR）患者的估計(jì)中位DOR為1.4個(gè)月（95％CI：1.1-2.2）。
evinacumab
適應(yīng)癥：作為其他降脂藥物的輔助療法用于治療成人和12歲以上兒科純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）。
Evinacumab是一種靶向血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3) 的全人源IgG4κ型單抗，是一種全新機(jī)制的降脂藥，通過抑制ANGPTL3而間接加速體內(nèi)脂肪的降解。此前已獲得FDA授予的孤兒藥資格，優(yōu)先審評資格和突破性療法認(rèn)定，是第一個(gè)上市的ANGPTL3抑制劑。
HoFH是一種罕見的家族遺傳性脂質(zhì)代謝異常疾病，病因是控制人體清除膽固醇的PCSK9，LDLR或APOB基因在復(fù)制時(shí)產(chǎn)生突變，導(dǎo)致膽固醇無法正常代謝?；颊咄ǔ０殡S著極高的低密度脂蛋白 (LDL-C)水平，通常在青少年期就發(fā)展為嚴(yán)重的心血管疾病，且治療方案有限，常規(guī)的PCSK9抑制劑和其他降脂療法（如他汀類藥物）對其都沒有顯著療效，此次evinacumab的獲批，可謂是HoFH患者期盼已久的福音。
trilaciclib
適應(yīng)癥：預(yù)防擴(kuò)散期小細(xì)胞肺癌成人患者因鉑類╱依托泊苷方案或拓?fù)涮婵捣桨富瘜W(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制。
G1 Therapeutics于今年2月底對外宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Cosela（trilaciclib）注射液，用于廣泛期非小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，在接受含鉑/依托泊苷的化療方案或含拓?fù)涮婵档幕煼桨钢敖o藥，以降低化療誘導(dǎo)的骨髓抑制的發(fā)生率。Cosela通過優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)，之前已被美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）。
值得一提的是，Cosela是全球第一款也是唯一一款可降低化療誘導(dǎo)的骨髓抑制發(fā)生率的骨髓保護(hù)療法，能夠?yàn)榻邮芑煹腅S-SCLC患者骨髓起到保護(hù)作用。Cosela的骨髓保護(hù)作用，可降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥和貧血的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間、減少諸如生長因子和紅細(xì)胞輸注等搶救性干預(yù)措施的需要。紅細(xì)胞輸注等搶救性干預(yù)措施的需要。
fosdenopterin
適應(yīng)癥：用于降低因A型鉬輔因子缺乏（MoCD）導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
Nulibry（fosdenopterin）由BridgeBio子公司Origin Biosciences開發(fā)，是FDA批準(zhǔn)的首款治療該疾病創(chuàng)新療法。A型鉬輔因子缺乏癥是一種罕見的、遺傳代謝性疾病，通常發(fā)病于出生幾日的嬰兒，會導(dǎo)致頑固性癲癇發(fā)作、腦損傷和死亡。全球共不到150例患者受此疾病影響，患者中位生存時(shí)間為4年。
Fosdenopterin是一種底物替代療法，提供了cPMP（環(huán)吡喃單磷酸）的外源性來源，cPMP可轉(zhuǎn)化為鉬嘌呤，而鉬嘌呤又可轉(zhuǎn)化為鉬輔因子，以防止因鉬輔因子缺乏而導(dǎo)致的亞硫酸鹽氧化酶合成減少進(jìn)而導(dǎo)致的毒亞硫酸鹽的積累，從而緩解嬰幼兒A 型MoCD 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。Nulibry曾獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格、突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格認(rèn)定。
idecabtagene vicleucel
適應(yīng)癥：用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者既往經(jīng)過四線及以上包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單克隆抗體的治療。
2021年3月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)idecabtagene vicleucel治療既往接受≥4線療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對多發(fā)性骨髓瘤的基于細(xì)胞的基因療法。
Idecabtagene vicleucel是靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的基因修飾自體嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，是使用患者自己的T細(xì)胞進(jìn)行定制的，這些T細(xì)胞會被收集并進(jìn)行基因修飾，然后再注入患者體內(nèi)。
一項(xiàng)多中心研究對127例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（既往接受≥3線抗骨髓瘤治療，其中88%的患者既往接受了≥4線治療）評估了安全性和療效。接受idecabtagene vicleucel（劑量為300-460x106CAR陽性T細(xì)胞）的100例患者進(jìn)行了療效評估。主要療效指標(biāo)為獨(dú)立評審委員會評估的總體緩解率（ORR）、完全緩解（CR）率和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。
結(jié)果顯示，ORR為72％（95％CI：62％，81％），CR率為28％（95％CI：19％，38％）。據(jù)估計(jì)，達(dá)到CR患者中有65％的患者的CR狀態(tài)持續(xù)了12個(gè)月。
dostarlimab
適應(yīng)癥：治療此前接受含鉑化療后疾病進(jìn)展，且存在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的成人復(fù)發(fā)性或晚期子宮內(nèi)膜癌患者。
FDA于4月22日加速批準(zhǔn)GSK抗PD-1抗體Jemperli (dostarlimab)上市，是FDA獲批上市的第7款PD-1，F(xiàn)DA曾授予dostarlimab治療復(fù)發(fā)或晚期dMMR子宮內(nèi)膜癌突破性療法認(rèn)定。
Dostarlimab是一款程序性死亡受體-1 (PD-1)阻斷抗體，能夠與PD-1受體結(jié)合，從而阻斷其與PD-L1和PD-L2配體結(jié)合，抑制腫瘤免疫逃逸。dostarlimab最初由AnaptysBio公司發(fā)現(xiàn)，2014年3月TESARO獲得了在全球開發(fā)和商業(yè)化dostarlimab的權(quán)利，2018年12月GSK收購TESARO，將dostarlimab收入囊中。
FDA此次加速批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的大型、多中心、非隨機(jī)、多隊(duì)列、開放標(biāo)簽GARNET研究中dMMR子宮內(nèi)膜癌隊(duì)列研究結(jié)果。研究結(jié)果顯示，71例此前接受過含鉑化療后疾病進(jìn)展且存在dMMR復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌患者的ORR（客觀緩解率）為42.3% (95% CI; 30.6-54.6)，包括12.7% 的CR（完全緩解）和29.6%的PR（部分緩解）。這些產(chǎn)生緩解的患者中，有93.3%患者達(dá)到6個(gè)月或以上的DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）。
amivantamab-vmjw
適應(yīng)癥：治療鉑類化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
5月21日，amivantamab-vmjw被FDA批準(zhǔn)用于治療腫瘤細(xì)胞中攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC，成為首款獲批用于此類適應(yīng)癥的藥物，同時(shí)Guardant360 CDx檢測也被批準(zhǔn)用作該適應(yīng)癥的伴隨診斷。
“精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了藥物的開發(fā)，使得包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥可以根據(jù)生物標(biāo)志物被細(xì)分，為患者提供精準(zhǔn)治療”，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心腫瘤學(xué)主任兼FDA藥物評價(jià)和研究中心副主任Julia Beaver博士在一次新聞發(fā)布會上表示?！按饲?，攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC并沒有標(biāo)準(zhǔn)靶向療法，而此次amivantamab-vmjw獲批后，該適應(yīng)癥患者首次有了合適的靶向治療方案?！?/span>
這項(xiàng)1期CHRYSALIS試驗(yàn)（NCT02609776）的數(shù)據(jù)已于2020年世界肺癌大會上展示，在EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者（n =81）中，amivantamab-vmjw在40%的患者中誘導(dǎo)了客觀緩解，其中47%患者的緩解持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月，47%的患者在中位隨訪9個(gè)月后仍在接受治療。
總共有3例完全緩解和29例部分緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月。疾病控制率為48%（n=39），臨床獲益率為74%；8例患者（10%）發(fā)生疾病進(jìn)展。中位無進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月，中位總生存期為22.8個(gè)月。
3級或以上不良事件（AE）的發(fā)生率為16%，嚴(yán)重AE的發(fā)生率為9%；停藥發(fā)生率為4%，劑量減少和治療中斷的發(fā)生率分別為13%和21%。
研究包括劑量遞增隊(duì)列和劑量擴(kuò)展隊(duì)列，其中，對劑量遞增隊(duì)列中的患者給予2期劑量治療，即體重＜80 kg的患者劑量為1050 mg，≥80 kg的患者劑量為1400 mg。該隊(duì)列中患者在接受鉑類化療后出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，對其中114例患者進(jìn)行了安全性分析，對81例患者進(jìn)行了3次或以上的療效評估。主要終點(diǎn)為總緩解率。
基線患者人群統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)為女性（59%），中位年齡為62歲（范圍：42-84歲）。吸煙者（47%）和非吸煙者（53%）人數(shù)相當(dāng)。所有患者既往都接受過鉑類藥物雙化療，46%的患者接受過免疫治療，25%的患者接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑靶向治療?；颊呒韧委煹闹形粩?shù)為2（范圍：1-7）。
此前FDA于Orbis項(xiàng)目下授予了amivantamab-vmjw優(yōu)先評審資格和突破性療法認(rèn)定，Orbis由FDA腫瘤卓越中心倡議，有助于多個(gè)國際機(jī)構(gòu)同時(shí)提交和審查腫瘤治療藥物。
Amivantamab在中國也于2020年9月獲得了CDE授予的突破性療法資格。目前國內(nèi)開發(fā)EGFR/c-Met雙抗藥物的公司有岸邁生物、貝達(dá)藥業(yè)、嘉和生物。
Sotorasib
適應(yīng)癥：治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。
Lumakras（sotorasib，AMG 510）由安進(jìn)開發(fā)，是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。
FDA的加速批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)代號為CodeBreaK 100的I/II期臨床研究結(jié)果。在既往接受過化療和/或免疫療法疾病進(jìn)展KRAS G12C突變的124例NSCLC患者中，sotorasib達(dá)到36%的客觀緩解率（ORR），其中58%的患者持續(xù)緩解≥6個(gè)月。
Sotorasib已于今年1月28 日被CDE納入突破性療法，國內(nèi)已申報(bào)臨床的KRAS G12C抑制劑的企業(yè)除了安進(jìn)外，還包括貝達(dá)藥業(yè)、北京加科思、益方生物、勁方藥業(yè)、勤浩醫(yī)藥、諾華。
