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博濟醫(yī)藥科技股份有限公司
股票代碼為（300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，是一家為國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、保健品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(CRO)的型高新技術(shù)企業(yè)，同也提供藥品上市許可持有人(MAH)服務。
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藥品研發(fā)“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(含中試生產(chǎn))、藥理毒理研究、臨床用藥與模擬劑的生產(chǎn)、臨床試驗、臨床數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、上市后再評價、技
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公司擁有近3000平米的現(xiàn)代化辦公場所，匯聚了超1000名經(jīng)驗豐富，學識淵博，思維敏捷的中高級醫(yī)藥研究人才和注冊法規(guī)專家。
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博濟醫(yī)藥始終堅持“誠實、守信、專業(yè)、權(quán)威”的經(jīng)營理念，截至2020年，公司累計為客戶提供臨床研究服務800余項，基本涵蓋了藥物治療的各個專業(yè)領域;累計完成臨床前研究服務500多項。經(jīng)過近二十年的發(fā)展，博濟醫(yī)藥在技術(shù)實力、服務質(zhì)量、服務范圍、營業(yè)收入、團隊建設等方面都已躋身我國CRO公司的領先位置，成為我國本土大型CRO公司的龍頭企業(yè)。
行業(yè)動態(tài)
幾家歡喜幾家愁！NASH臨床研究大盤點！
作者：王建華 時間：2020-02-18 來源：王建華
2019年絕對是NAFLD/NASH藥物研發(fā)歷程中最值得銘記的一年。

在這一年里，多個之前被普遍看好的NASH潛力品種在大型臨床研究中宣布未達到臨床終點，同時這一年也有許多全新的品種逐步邁進臨床2/3期研究，本文針對這一年中值得關(guān)注的NASH臨床研究結(jié)果進行盤點。

表 1. 2019年度NASH領域取得進展的臨床在研項目匯總





1. Obeticholic acid


奧貝膽酸（Obeticholic acid）是由Intercept公司研發(fā)的法尼醇X受體（FXR）激動劑。曾于2016年5月被FDA有條件加速批準用于治療原發(fā)性膽源性膽管炎，且被FDA授予治療NASH肝纖維化突破性藥物資格。2019年2月，Intercept公司公布了其大型三期臨床試驗REGENERATE的18個月中期分析結(jié)果，25mg劑量給藥組中，纖維化改善超過1級且無NASH惡化的患者比例相比安慰劑組有明顯統(tǒng)計學意義（23.1% vs. 11.9%,p=0.0002）。在包含F(xiàn)1，F(xiàn)2，F(xiàn)3級肝纖維化患者中，25mg給藥組纖維化改善超過1級且無NASH惡化的患者比例相比安慰劑組同樣有統(tǒng)計學意義（21.0% vs. 10.6%, p<0.0001），同時對于NASH改善同時無纖維化惡化的指標，該給藥組相比安慰劑組也表現(xiàn)出統(tǒng)計學意義的差異（14.9% vs. 7.9%,p=0.0013）。

作為第一個能成功改善NASH肝纖維化的大型3期臨床試驗，奧貝膽酸實屬不易。Intercept公司于2019年9月向FDA提交了奧貝膽酸治療NASH適應癥的NDA申請。11月，Intercept發(fā)布公告稱FDA已經(jīng)接受了NDA申請，并被授予優(yōu)先審評資格。在2020年1月13日，Intercept又發(fā)布公告稱推遲了PDUFA的日期。分析師預計在2020年第二或第三季度奧貝膽酸會獲得批準，成為第一個上市的針對NASH適應癥的藥物。但奧貝膽酸也并非十全十美，在給藥組的副作用中，高劑量組中發(fā)生瘙癢的患者比例高達51%，中重度瘙癢的發(fā)生率高達28%。此外，高劑量組中還有17%的病人發(fā)生LDL升高。目前，還有多個FXR激動劑仍在研究階段，后續(xù)更有效、副作用更小的FXR激動劑藥物是否出現(xiàn)是有關(guān)企業(yè)最關(guān)心的問題。

表 2. 奧貝膽酸給藥組相比安慰劑組有明顯差異的副作用分析。數(shù)據(jù)來源：Lancet.2019;394:2184.





2. Selonsertib


Selonsertib是由Gilead公司推進最快的細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑。在2019年2月份，Gilead公司披露了selonsertib在NASH代償性肝硬化患者（F4）中的三期臨床數(shù)據(jù)（STELLAR-4）。在877名招募的患者中，隨機分組分別接受18mg的selonsertib（n=354）,6mg的selonsertib（n=351）或安慰劑（n=172），每天口服一次。主要終點是NASH CRN分類48周時沒有NASH惡化中至少改善1級纖維化（纖維化改善≥1）患者比例。結(jié)果顯示，selonsertib 18mg治療中有14.4%（p=0.56 vs. placebo），使用selonsertib 6mg治療中有12.5%（p=1.00）達到纖維化改善≥1級，而且NASH沒有惡化；而接受安慰劑的患者達到纖維化改善≥1級的也達到12.8%。該結(jié)果表明給藥組與安慰劑組在主要療效終點上沒有統(tǒng)計學意義的差異。Selonsertib具有良好的耐受性，安全性結(jié)果與之前的研究一致。

在2019年的4月份，Gilead繼續(xù)披露selonsertib在因NASH引起的橋狀纖維化（F3）患者中的三期臨床數(shù)據(jù)（STELLAR-3），結(jié)果依然未達到主要臨床終點。試驗共招募802例患者，分別給予每日1次selonsertib 18mg （n=322），selonsertib 6mg（n=321）或placebo（n=159）。治療48周后，selonsertib 18mg治療組NASH沒有惡化纖維化改善至少1級的患者比例為9.3% （p=0.42 vs. placebo），selonsertib 6mg組為12.1% （p=0.93），而安慰劑組為13.2%。統(tǒng)計學也沒有展現(xiàn)治療和安慰劑之間有差異。

在聯(lián)合用藥實驗中，Gilead 12月份又公布了一個名為ATLAS的2期臨床結(jié)果。遺憾的是selonsertib聯(lián)合治療的療效也沒有體現(xiàn)出來。該研究招募392名嚴重肝纖維化（F3-F4）的NASH患者，比較ACC抑制劑firsocostat （20mg），F(xiàn)XR激動劑cilofexor（30mg），selonsertib（18mg）以及三者之間兩兩組合與安慰劑相比對改善纖維化的影響。用藥48周時，selonsertib/firsocostat組合有15.5%（p=0.62vs.placebo）NASH無惡化和纖維化改善至少1級的病人比例，selonsertib/cilofexor組合有19.1% （p=0.26），而安慰劑組為10.5%。cilofexor/firsocostat組合這一數(shù)值為20.9%（p=0.17），但這一組合在一些二級終點上取得了與安慰劑組統(tǒng)計學意義的差異。在隨后公司公布的更多聯(lián)用臨床結(jié)果中，cilofexor/firsocostat的組合確實能取得不少積極的臨床結(jié)果。

至此，selonsertib單藥和聯(lián)合治療對病人纖維化都沒有改善效果。Gilead沒有給出失敗的原因和解釋，分析是否有以下因素值得思考：
1.靶點機制不適合或者病人NASH階段選擇不合適？
2.是否同時抑制星狀細胞肝臟巨噬細胞等ASK1通路導致星狀細胞持續(xù)處于激活狀態(tài)？
3.治療時間不夠？...期待Gilead能有進一步合理的分析。

雖然selonsertib在NASH的治療上已經(jīng)徹底失敗，但是基于之前2期臨床的結(jié)果，Gilead公司于19年7月仍然登記了一項selonsertib用于中重度糖尿病腎病病人的大型3期臨床試驗并已啟動招募（MOSAIC，NCT04026165）。該研究計劃招募3300例病人，也可看出Gilead公司仍對selonsertib信心滿滿，期待好結(jié)果的出現(xiàn)，造?；颊?。

表 3. Selonsertib相關(guān)兩個3期臨床單藥和1個2期臨床組合用藥頂線數(shù)據(jù)。




1.NASH沒有惡化并且纖維化改善至少1級的患者比例；
2.Firsocostat為ACC抑制劑；
3.Cilofexor為FXR激動劑。

3. Emricasan


Emricasan是由Conatus公司和諾華公司聯(lián)合開發(fā)的泛caspase蛋白酶抑制劑。早在2018年4月，Conatus公司公布了一項emricasan在HCV肝臟移植后肝纖維化和肝硬化患者中進行的臨床2b期（POLT-HCV-SVR）試驗結(jié)果，該研究雖未達到首要終點，但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，對于較嚴重肝纖維化病人（F3-F5），病人的應答率達到95%(19/20,p=0.019vs.placebo)，而安慰劑組為58.3%（7/12）。基于這一結(jié)果，Conatus公司與諾華合作開展了另外三個終點不同的臨床2b試驗，分別是ENCORE-NF選擇NASH肝纖維化病人，ENCORE-PH選擇NASH肝硬化伴發(fā)的重度門脈高壓患者以及ENCORE-LF選擇失代償NASH肝硬化病人。

2019年3月，Conatus公司公布了ENCORE-NF的頂線數(shù)據(jù)，公告中稱該試驗中所有治療組與安慰劑組沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學意義的差異。ENCORE-NF的首要終點為在第72周時評估病人≥1級的纖維化改善率。

2018年12月，Conatus公司公布了ENCORE-PH試驗的一個中期結(jié)果，主要終點為24周時平均肝靜脈壓梯度（HVPG）的變化。結(jié)果該試驗未達到主要終點，但是在代償期NASH肝硬化病人中觀察到HVPG值相對于基線的改善趨勢。特別是在≥13mmHg至≥17mmHg的病人亞組中，在第24周時看到有臨床意義的HVPG的降低。在25mg和50mg劑量組改善幅度大于10%，特別是在≥16mmHg組，改善更為明顯，均可達20%及以上。

2019年6月，Conatus公司又公布了ENCORE-LF的試驗結(jié)果和ENCORE-PH再擴展24周的試驗結(jié)果。在48周ENCORE-PH的結(jié)果中，公告稱與之前公布的24周的結(jié)果一致，未達到首要臨床終點即HVPG的顯著改善。在失代償肝硬化的ENCORE-LF試驗中，首要終點為48周時無事件生存率的變化，但該試驗未達到這個首要終點。

至此，emricasan只在代償期NASH肝硬化患者中觀察到對于門脈高壓≥13mmHg的病人有統(tǒng)計意義的改善性趨勢，特別是對于≥16mmHg的病人。其他二期對纖維化和肝臟功能保護等作用未得到證實，宣布失敗。至于emricasan對重度NASH肝硬化患者門脈高壓有改善趨勢這一臨床效果，有必要進一步明確和判斷其潛在價值。

4. Seladelpar


Seladelpar是由CymaBay公司開發(fā)的一款過氧化物酶體增殖物激活受體δ（PPARδ）激動劑，開發(fā)的適應癥包括NASH和原發(fā)性膽源性膽管炎（PSC）。在2019年2月份，CymaBay公司宣布完成一項2b期臨床的NASH受試者招募工作。在2019年6月份，CymaBay公司公布了該項臨床試驗12周的結(jié)果。該項試驗共招募了181例經(jīng)組織活檢證實的NASH患者和LFC（肝臟脂肪含量）>10%的患者，隨機分為安慰劑，10mg,20mg,50mg劑量組，每日一次口服給藥。12周時主要終點為磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（MRI-PDFF）測量的LFC較基線的變化。結(jié)果顯示，治療12周后，安慰劑組、10mg、20mg、50mg組LFC較基線分別減少20.8%、9.8%、14.2%和13%，給藥組反而遜色于安慰劑組。給藥組由低到高劑量組，LFC至少降低30%的患者比例分別為24%、25.5%和18.8%，未觀察到劑量相關(guān)性。樂觀的是，第12周時，seladelpar給藥組均顯著改善了肝損傷的生化指標，如ALT, AST,GGT和AP。由于這些指標的改善，CymaBay公司期望在第52周時看到NASH的組織學改善。

但在2019年11月25日，CymaBay正式公告暫停seladelpar在NASH患者中臨床2b期的試驗，同時也暫停seladelpar在PSC患者中的所有臨床試驗。其原因是發(fā)現(xiàn)第一批肝活檢組織學出現(xiàn)了反常的病理學變化，包括界面肝炎的出現(xiàn)，伴隨或不伴隨膽管損傷。至此，seladelpar不僅有效性有限，安全性也存在問題，完全出局已成定局。這樣為其它開發(fā)的PPAR激動劑增添了一份擔憂。

5. Elafibranor


Elafibranor是由Genfit公司開發(fā)的過氧化物酶體增殖物激活受體α和δ（PPARα/δ）雙重激動劑。在2019年11月，Genfit公司公告稱elafibranor 42個月的安全性數(shù)據(jù)支持其3期臨床RESOLVE-IT的繼續(xù)開展。RESOLVE-IT是一項2016年啟動的評估elafibranor在NASH病人中的有效性和安全性的3期臨床試驗，計劃招募2000例病人，按照其進度，其中期分析數(shù)據(jù)期望在2020年第一季度公布。

據(jù)2015年公布的elafibranor 2期臨床試驗結(jié)果，患有NASH的受試者隨機分為安慰劑組（n=92），80mg劑量組（n=93）和120mg劑量組（n=91），每組每日服藥1次，共持續(xù)52周。期間每兩個月對受試者進行臨床和實驗室評估，52周治療結(jié)束采集受試者肝臟活檢，并隨訪3個月。主要終點是NASH緩解且無纖維化惡化。結(jié)果顯示給藥組與安慰劑組之間并沒有顯著差異。但修改試驗結(jié)果定義并進行事后分析發(fā)現(xiàn)，120mg給藥組NASH緩解的比例要高于安慰劑組（19%vs.12%;OR=2.31;95% CI:1.02~5.24; P=0.045）。對NASH評分≥1（n=234）受試者的結(jié)果分析顯示，120mg給藥組NASH緩解的比例高于安慰劑組（20%vs.11%;OR=3.16;95% CI: 1.22~8.13;P=0.018）；事后分析結(jié)果（19%vs.9%;OR=3.52;95% CI: 1.32~9.40;P=0.013）。肝活檢結(jié)果顯示，120mg給藥組中NASH緩解的受試者與沒有緩解的受試者相比肝纖維化程度降低，同時與安慰劑組相比，120mg給藥組受試者的肝酶、脂質(zhì)、葡萄糖譜和全身炎癥的P標志物顯著降低。在該試驗中，elafibranor耐受性好，不引起體重增加或心臟事件，但血清肌酐呈輕度可逆性增加。

2019年4月份，F(xiàn)DA還授予了elafibranor治療PBC的突破性療法認定。6月份，拓臻生物2.28億美元獲得了Genfit這款藥的所有NASH/PBC大中華獨家授權(quán)，拓臻也同時說明是為了聯(lián)合目前公司NASH管線的需求。7月，F(xiàn)DA和EMA授予elafibranor治療PBC的孤兒藥資格認定。

從2期臨床結(jié)果上來看，elafibranor在改善NASH上的優(yōu)勢似乎并不顯著，其單藥的數(shù)據(jù)即將在2020年第一季度會公之于眾，當然也更期待未來elafibranor在聯(lián)用中發(fā)揮出優(yōu)勢。

6. Belapectin


Belapectin（GR-MD-02）是由Galectin公司開發(fā)的半乳糖凝集素3（Galectin-3）拮抗劑。早期的臨床前研究顯示GR-MD-02能逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎試驗小鼠的肝纖維化程度，在纖維化細胞出現(xiàn)以前預防膠原沉積。在2019年8月份，Galectin公司公告其向FDA提交了三期臨床NASH-RX的方案。隨后在2019年12月，Galectin公司公告其三期臨床NASH-RX將采取適應性設計方案來進行，將選擇無靜脈曲張肝硬化病人，終點為門脈壓力的改變。

早期在NASH肝纖維化病人中進行的NASH-CX二期臨床研究中顯示，在第52周所有病人中，肝靜脈壓力梯度（HVPG）在所有給藥組和安慰劑組中都沒有統(tǒng)計學意義差異，也沒有表現(xiàn)出改善的趨勢。但是在沒有胃食道靜脈曲張的病人亞組中，低劑量（2mg/kg）組對于HVPG的改善相比安慰劑組出現(xiàn)統(tǒng)計學意義。另外，在沒有胃食道靜脈曲張的NASH病人中，低劑量給藥組（2mg/kg）的新增靜脈曲張病人數(shù)比例相比安慰劑組也是具有統(tǒng)計學意義的改善。在所有病人中低劑量組對于改善肝細胞死亡相對于安慰劑組也具有統(tǒng)計學意義。

圖 1. GR-MD-02低劑量組在沒有胃食道靜脈曲張的NASH病人中明顯改善HVPG。（圖片來源: Galectin Therapeutics）

與emricasan針對病人類型不同，GR-MD-02只在無胃食道靜脈曲張的特定NASH病人中對HVPG有一定改善，且能改善肝細胞死亡。而Emricasan只是在重度門脈高壓中表現(xiàn)出降低壓力的趨勢。鑒于這個二期結(jié)果，Galectin公司2019年8月份遞交FDA三期臨床試驗申請，主要終點也是無靜脈曲張肝硬化門脈高壓病人HVPG改善和預防評估。但是否得到FDA批準尚不清楚，因為臨床實踐中這類病人治療的意義尚有爭議。

7. Resmetirom & VK2809


Resmetirom（MGL-3196）是由Madrigal公司開發(fā)的肝臟甲狀腺素受體β（THR-β）選擇性激動劑。在2019年3月，Madrigal公司宣布啟動了resmetirom的3期臨床試驗（MAESTRO-NASH），該研究計劃招募2000名NASH及纖維化患者。此外，Madrigal公司還登記了一項resmetirom用于NAFLD患者標志物研究的3期臨床試驗（MAESTRO-NAFLD-1），Madirigal公司在2019年12月公示其完成了MAESTRO-NAFLD-1研究的第一例受試者給藥。

在之前公布的一項78名受試者的II期臨床實驗中，主要終點為肝臟脂肪分數(shù)較基線的變化。在治療12周時，MGL-3196治療能夠降低肝臟脂肪、纖維化以及轉(zhuǎn)氨酶水平，耐受性良好。MGL-3196治療36周后，顯示肝臟脂肪變性、低密度脂蛋白和轉(zhuǎn)氨酶水平降低，肝纖維化生物標志物改善。使用MGL-3196治療第12周實現(xiàn)MRI-PDFF評估≥30％脂肪減少的患者中，第36周時表現(xiàn)出顯著的NASH組織學緩解，包括39%患者顯示NASH消退?；谶@一積極的結(jié)果，MGL-3196的3期臨床結(jié)合標志物研究的結(jié)果值得讓人期待。

VK2809是由Viking公司研發(fā)的THR-β選擇性激動劑。其為肝靶向性前藥，通過CYP3A4降解為活性成分VK2809A，其劑量要比MGL-3196低得多。同位素標記動物試驗表明其具有非常優(yōu)秀的肝靶向性。已完成的臨床2a期試驗表明其在12周時能很好的降低肝臟脂肪，且能顯著性降低LDL-C,甘油三酯水平和Apo B和Lp(a)水平。在19年11月，Viking公司宣布其開始了VK2809的2b期臨床試驗（VOYAGE）。鑒于VK2809相比MGL-3196更強的肝靶向性，進一步的結(jié)果也非常值得期待。

圖2. MGL-3196和VK2809的化學結(jié)構(gòu)式。


除以上代表性品種外，2019年還有一些品種折戟早期臨床試驗，如Boehringer Ingelheim公司12月份宣布其終止BI 1467335的NASH適應癥開發(fā)。BI 1467335為含銅胺氧化酶3（AOC3）抑制劑。公告顯示，盡管該藥達到了抑制AOC3活性的預定目標，以及能夠使NASH生物標志物發(fā)生臨床相關(guān)變化，但在1期測試中發(fā)現(xiàn)，接受該藥治療將增加NASH患者中發(fā)生藥物相互作用的風險。研究人員沒有具體說明BI 1467335會與哪種藥物相互作用，但是許多NASH患者可能正在接受其他藥物治療，比如糖尿病、心血管疾病的治療藥物。基于這一風險，BI公司停止了該品種用于NASH適應癥的開發(fā)。但該品種用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的2a期臨床不受影響。

此外，Enanta公司在2019年9月公布了其FXR激動劑EDP-305的積極的臨床2a期結(jié)果，達到主要的臨床終點，即將進入臨床2b期研究。FGF19類似物aldafermin的臨床2期初期分析結(jié)果表明，每天一次1mg給藥組在24周時有統(tǒng)計學意義的降低肝臟脂肪含量，且能降低ALT和AST以及肝臟纖維化指標PRO-C3，該試驗全部結(jié)果會在2020年第一季度公布，也是非常值得期待。

NASH的發(fā)病機制是極其復雜的，但隨著探索的進一步深入，局勢也越來越明朗化，首先聯(lián)合用藥成為基本策略。另外根據(jù)不同進展程度將病人分級，早期以降低肝臟脂肪治療為主，而晚期以抗纖維化治療為主也逐漸成為一種共識。根據(jù)選取合適的生物標志物，再根據(jù)標志物不同精準選擇藥物實現(xiàn)個性化治療將是一種可行的策略。此外，對于NASH臨床試驗方案的設計，對受試者進行統(tǒng)一的飲食和運動管理，精準選定臨床終點等等都有可能改善臨床試驗的成功率。

2019年是NASH研究歷程中最值得紀念的一年，而2020年可能是NASH新藥開發(fā)出現(xiàn)重大轉(zhuǎn)機的一年。隨著第一個NASH新藥的獲批，NASH領域群雄逐鹿、百花齊放的局面也勢必到來。


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